常用心血管药物的使用及注意事项

常用心血管药物的使用及注意事项

一 、利尿剂

利尿剂根据其作用强度分为袢利尿药（强效）、噻嗪类利尿药（中效）、保钾利尿药和碳酸酐酶抑制药（低效）。利尿剂广泛用于心力衰竭和高血压的治疗，并在这些疾病的治疗中发挥着举足轻重的作用。初期作用机制主要是减少血容量，使心排血量减少而降低血压；后期作用机制为降低血管平滑肌内钠离子，减少Na＋-Ca2＋交换，从而使细胞内钙离子浓度降低，降低了血管张力。现代高血压治疗中，噻嗪类利尿剂占有重要的地位。但在绝大多数情况下，均推荐采用小剂量的噻嗪类，主要是氢氯噻嗪6.25～25mg/d，因此类药物的副作用呈剂量依赖性，在这种剂量下较少引起电解质紊乱，很少引起明显的代谢异常。大量的循证医学证据表明吲达帕胺作为长效的噻嗪类利尿剂有确切的降压效果和预防脑卒中作用，可减轻左室肥厚，不影响糖脂代谢。其襻利尿剂仅用于高血压伴肾功能不全的患者。

在心力衰竭治疗中，利尿剂是缓解患者症状的最有效药物之一。通常从小剂量开始，如呋塞米每日20mg，氢氯噻嗪每日20mg，并逐渐增加剂量直至尿量增加，体重每日减轻0.5～1kg。氢氯噻嗪100 mg/d已达最大效应，此时剂量效应曲线已达平台期，再增量只会增加副作用。呋塞米能增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄，与噻嗪类利尿药不同，呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量－效应关系。随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。短期用药能增加尿酸排泄，而长期用药则可引起高尿酸血症。随着利尿剂作用的发挥，尿量的增加，应注意补充电解质，在静脉用药治疗急性心力衰竭时尤其应注意。对于慢性心力衰竭，常与ACEI合用，对重度心力衰竭患者，目前还推荐使用小剂量的螺内酯，螺内酯作为醛固酮拮抗剂，可抑制心肌重塑，从而延缓心力衰竭的进展。在利尿剂的使用过程中，需注意以下问题：

1、电解质紊乱（低钾、低钠、低氯、低钙、低镁）是伴随着利尿剂的利尿作用的常见

副作用，在大剂量、长疗程、应用襻利尿剂的情况下尤其容易发生，且低钾和低钠血症最常见。低钾血症可以引起乏力、心律失常、肠蠕动紊乱（甚至肠麻痹）、洋地黄过量；低钠血症引起倦怠、嗜睡、烦躁甚至昏迷；低钙血症引起心律失常、肌肉痉挛、抽搐等；低镁血症引起心律失常。用药时药物剂量应个体化，从最小有效剂量开始，然后根据利尿反应调整剂量，以减少水、电解质紊乱等副作用的发生。每日用药一次，应早晨服药，以免夜间排尿次数增多。

2、体位性低血压或血压下降：利尿剂引起血压的变化常见于老年人、血容量不足、同时应用扩血管药物或大剂量静脉应用襻利尿剂的情况下。与降压药合用时，后者剂量应酌情调整。在心力衰竭患者应用利尿剂情况下加用ACEI时，为避免首剂低血压的发生，需要从小剂量开始，必要时在停用利尿剂1～2天后加用ACEI。

3、血尿酸升高、痛风：是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。在心力衰竭患者比较常见。应定期测定血尿酸水平，必要时加用降尿酸药物如别嘌呤醇。

4干扰糖代谢：噻嗪类利尿剂可干扰糖代谢，抑制胰岛素的作用而使血糖升高。 5、脂质代谢紊乱：为大剂量长期应用利尿剂的不良反应。表现为甘油三酯和胆固醇升高，必要时采用调脂药物治疗。

6、诱发肾功能不全：噻嗪类利尿剂可使肾小球滤过率降低，导致肾功能不全，故在肌酐清除率<25ml/min时应慎用。

7、长期服用安体舒通在男性可致男性乳房发育、阳萎、性功能低下，在女性可致乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性机能下降。

8、耳毒性 大剂量静脉注射强效利尿剂时，有时可发生耳鸣、听力下降或暂时性耳聋等症状，这与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变或与耳蜗管内基底膜上的毛细胞受损有关。

9、随访检查：①血电解质，尤其是合用洋地黄类药物或皮质激素类药物、肝肾功能损

害者；②血压，尤其是用于降压，大剂量应用或用于老年人；③肾功能；④肝功能；⑤血糖；⑥血尿酸；⑦酸碱平衡情况；⑧听力。

二、β受体阻滞剂

最常用的分类方法是将β-阻断剂分为：选择性、非选择性和具有a-受体阻断作用的β-阻断剂。非选择性β-阻断剂同时竞争性阻断β1和β2受体；而选择性β受体阻断剂对β1受体亲和力高于β2受体，因此，也称为选择性β1受体阻断剂。但是，药物对β受体的选择性随着剂量的增加减弱或消失。还有一类β阻断剂同时通过阻断a1-受体产生扩张外周血管作用，如卡维地洛和拉贝洛尔。

某些药物还可能出现激动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可以引起心率加快等不利作用，应该避免选用该类药物，包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔等。

另外一种分类方法是将β-阻断剂分为亲脂性和亲水性。亲脂性药物口服吸收迅速完全，能进入中枢神经系统，但是具有首过效应，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛尔和普萘洛尔。亲水性药物口服吸收不完全，通过肾脏排泄，半衰期较长，与经过肝脏代谢的药物没有相互作用，很少通过血脑屏障，清除半衰期受肾功能影响（如老年和肾功能不全患者），如阿替洛尔和艾司洛尔。

β-阻断剂可以静脉和口服给药，某些紧急情况下需要迅速发挥作用时可以静脉推注或静脉持续注射，最常用的静脉制剂是美托洛尔和艾司洛尔，长期治疗需要继续口服治疗。在有严重心动过缓和Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、心源性休克和严重心力衰竭者、窦房结功能紊乱、有明显的支气管痉挛或支气管哮喘的患者，禁用β受体阻滞剂。外周血管疾病及严重抑郁是应用β受体阻滞剂的相对禁忌证。慢性肺心病的患者可小心使用高度选择性β1受体阻滞剂。

β-阻断剂在心血管疾病中的应用范围很广，主要包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、

高血压、心力衰竭、心律失常和猝死的预防等。在上述适应证中有大量临床试验研究一致支持其临床获益，能够降低近期和远期心血管事件和死亡率 。

（一）冠状动脉粥样硬化性心脏病 ST段抬高心肌梗死的急性期，对无明显心力衰竭或低血压的患者，β-阻断剂能梗死面积，减少致命性心律失常的发生，缓解胸痛和减少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究证实了在急性心肌梗死早期优于安慰剂。在溶栓和PCI治疗时代，β-阻滞剂对于STEMI患者仍然获益。ＣOMMIT/CCS-2研究评价了STEMI患者早期接受β-阻滞剂美托洛尔的治疗效益。结果显示，美托洛尔组与安慰剂组再梗死发生率显著降低，室颤显著减少，但总死亡率无显著差异，主要原因是心源性休克发生增加，多出现在入院第０～１天，心功能Killip3～4级的患者发生率较高。提示STEMI早期对于血液动力学不稳定的高危病人，如血压过低、心功能明显受损等情况下应避免使用静脉β-阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β-阻滞剂进行长期治疗。该研究采用的剂量方案与国际相似，证实了中国人对同等剂量的β-阻滞剂耐受性良好。

β-阻断剂对于运动诱发的心绞痛和改善运动耐量十分有效。从心肌梗死后患者外推到稳定心绞痛患者具有同样的保护作用，但并没有安慰剂对照的研究证据。TIBET研究和ASIST研究证实β-阻断剂与钙拮抗剂疗效相似，而TIBBS和IMAGE研究中则优于钙拮抗剂。虽然，β-阻断剂作为一类药物具有相似的保护作用，但是具有内在拟交感活性β-阻断剂保护作用较差。有关阿替洛尔临床研究的荟萃分析对该药物的价值提出了质疑。很多情况下，β-阻断剂需要与非二氢吡啶联合时，注意心动过缓和房室阻滞的危险。 所有稳定心绞痛的患者应用β-阻断剂用于控制心绞痛、预防梗死和改善预后，并调整到目标剂量。不能耐受β-阻断剂，给予酯和钙抗剂。心肌梗死后β-阻断剂的临床研究先于其它二级预防措施，如他汀类药物和ACE抑制剂，多项关于急性心肌梗死后大规模长期存活率的研究（BHAT、APSI、CAPRICON研究）提示β-阻断剂能够提高存活率20-25%，每治疗100例患者β-阻断剂每年能减少1.2例死亡，再梗死减少0.9例。普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛等均优于安慰剂，但是阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等却没

有益处。

冠心病包括稳定心绞痛、心肌梗死后患者在选择控制血压药物时β-阻断剂为首选药物之一（血压控制目标：血压<140/90 mm Hg ，慢性肾脏疾病或糖尿病<130/80 mm Hg）。

（二）心力衰竭

随着心力衰竭发病机制和治疗理念的更新，拮抗神经内分泌治疗成为心力衰竭的主要策略。β-阻断剂通过阻断交感-肾上腺素系统，降低心力衰竭患者的心血管事件和死亡率，减少住院率，提高患者的生存率和生活质量。具有里程碑意义的三项研究CIBIS-2、MERIT-H和COPERNICUS研究证实了β-阻断剂长期治疗对各种程度心力衰竭患者能够明显降低死亡率，其有益作用在各亚组患者一致，包括不同年龄、性别、心功能分级、左心室射血分数（LVEF），缺血性或非缺血性病因。

1、慢性心力衰竭

大规模随机临床研究证实能降低心力衰竭患者死亡率的β-阻断剂见下表，有证据的药物比索洛尔，卡维地洛和琥珀酸美托洛尔，分别降低死亡率，疗效相似。而其他β-阻断剂并不具有类效应，在常规治疗基础上（包括利尿剂、ACE抑制剂），β-阻断剂用于所有稳定的心力衰竭患者，包括轻、中、重度心力衰竭患者（NYHAⅡ-Ⅳ），缺血性或非缺血性心肌病伴LVEF下降，除非有禁忌证。

2、急性心力衰竭

β-阻滞剂治疗急性心力衰竭并不能缓解症状，而且严重急性心力衰竭是禁忌证，但出院前应该从小剂量开始并出院后逐渐增加剂量。

（三）高血压

高血压治疗的主要目的是通过控制血压至目标水平，最大限度地降低心脑血管疾病的死亡率，并且应该根据不同患者的临床情况和合并疾病。

2007 ESH/ESC高血压诊疗指南指出 β-阻断剂在高血压治疗中的强适应证为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速性室上性心律失常、青光眼、妊娠。

β-阻断剂对于妊娠女性是安全的，可选普奈洛尔和拉贝洛尔。

对于单纯高血压患者、糖耐量异常和特殊人群如运动员，初始治疗时不首选β-阻断剂。 降压治疗常常需要联合用药，推荐与β-阻断剂联合的药物为钙拮抗剂。

（四）心律失常

β-阻断剂具有多种直接电生理作用，包括降低正常和异常起搏点的兴奋性，减慢传导，延长房室结不应期等，可用于预防或治疗室性和室上性心律失常。

1. 窦性心动过速

处理窦性心动过速应发现并治疗或去处诱因。β-阻断剂对于生理性、有症状的窦性心动过速，如情绪和其他焦虑相关诱发者很有效。此外，对于心肌梗死后或其他不可逆性原因导致心动过速的症状和预后有改善作用，如充血性心力衰竭、甲状腺毒症、肾上腺素高动力状态。不适当的窦性心动过速患者虽然没有随机双盲、安慰剂对照研究的证据，但是β-阻断剂对绝大多数病人有效，可以作为一线治疗。

2．室上性心律失常：

室上性心动过速，如阵发性室上性心动过速，应该首选射频消融治疗，尤其是发作时血流动力学不稳定的患者。如患者不愿行射频治疗，选择长期口服药物预防发作，以及发作不频繁且发作时症状不明显的患者，可以应用β-阻断剂。β-阻断剂可心房扑动的心室率。

任何室上性心动过速并存WPW综合征伴旁路前传的患者禁用β-阻断剂。β-阻断剂与地高辛联合应用控制安静和运动状态下房颤患者的心室率。

在国内用于临床的主要有非选择性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、卡维地洛；和选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔，应用中注意以下问题：

1、 体位性低血压：β受体阻滞剂降低交感神经张力减少心输出量、降低外周血管阻力；并抑制肾素血管紧张素系统具有良好的降血压作用，为一线的降血压药物。因此，体位性低血压也比较常见，尤其在老年患者、剂量比较大时，为避免其发生，应嘱患者在体位变化时动作应缓慢，必要时减少用药剂量。

2、 支气管痉挛：为药物对β2受体阻滞作用所致。因此，一般来说禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有β受体阻滞剂治疗强烈适应症（如急性心肌梗死）时，可以考虑小剂量试用对β1受体选择性较高的药物如比索洛尔，用药后应密切观察患者症状，如无不适，可以进行长期用药。但是，这种对β1受体的相对高选择性是相对的，在使用剂量较大时，仍然可以表现出对β2受体的阻断作用。

3、 加重外周循环性疾病：为药物对β2受体阻滞，导致外周血管收缩，在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。因此对这类患者，也禁用或慎用β受体阻滞剂。

4、 心动过缓、传导阻滞：为药物对β1受体的阻断，对心脏的负性频率和负性传导作用所致。对于β受体阻滞剂引起的心动过缓，以往整个医界过于敏感。实际上近年来认为，β受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式，应根据心室率的下降来决定β受体阻滞剂的用药剂量。用药后患者在白天清醒安静时心室率维持在50～60次/分是临床上理想的治疗目标。在患者心率较慢时，必要时可以进行Holter检查，如果不存在RR长间歇（指大于2秒的长间歇）且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏，应考虑停用或减量β受体阻滞剂。使用β受体阻滞剂后如出现II度或II度以上的房室传导阻滞，应停用或减量β受体阻滞剂。

5、 心力衰竭加重：β受体阻滞剂已经成为心力衰竭标准用药。在国内外的治疗指南中，明确提出，对所有没有β受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用β受体阻滞剂。但β受体阻滞剂具有潜在的加重心力衰竭症状的作用，主要是由于药物的负性肌力作用对心肌收缩力抑制，使心输出量进一步下降，肾血流量下降导致水钠潴留加重所致。主要表现在开始使用β受体阻滞剂后的1～2月之内，这是导致β受体阻滞剂在心力衰竭患者治疗失败的主要原因之一，也是人们对在心力衰竭使用β受体阻滞剂的主要担忧所在。

为避免这一副作用的发生，在心力衰竭患者应用β受体阻滞剂时应特别注意以下几点：（1）充分利尿，无明显的液体潴留的证据，基本获得患者的干体重；（2）病情相对稳定，已经停用静脉用药，并已经开始口服的ACEI、地高辛和利尿剂的治疗，维持稳定剂量已经2周以上；（3）治疗开始时应采用很低的起始剂量（如卡维地洛3.125mg q12h、美托洛尔6.25mg q12h、比索洛尔1.25mg qd），如果患者对小剂量药物耐受良好，以后逐渐增量（通常每2周增加剂量一次）至目标剂量或最大耐受剂量，（4）需要注意可能发生的不良反应包括低血压、液体潴留、心力衰竭恶化或心动过缓和心脏阻滞，并根据情况适当调整利尿剂或/和ACEI的剂量；（5）对症状不稳定或需要住院治疗的心功能IV级患者，不推荐使用β受体阻滞剂；（6）对急性左心衰患者，禁用β受体阻滞剂。

6、 脂质代谢异常：一般来说与药物对β2受体的阻滞作用有关。表现为血甘油三酯、胆固醇升高，HDL胆固醇降低。在大剂量长期用药时可以发生。建议选用β1选择性或β1高选择性的β受体阻滞剂，可以减轻或减少药物治疗带来的脂质代谢紊乱。必要时可以考虑选用调血脂药物治疗。

7、 掩盖低血糖症状：由于药物的对β1受体的阻断作用使心率下降，引起可以掩盖早期的低血糖症状（心悸），这是β受体阻滞剂长期以来不用于糖尿病患者的主要原因。但今年来大量的临床研究证实，β受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善这些患者的预后，并且英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）也证实了在糖尿病患者应用β受体阻滞剂

的安全性和有效性。β受体阻滞剂在糖尿病患者带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。因此，在有明确β受体阻滞剂治疗适应证（如冠心病后、心力衰竭）的患者，应常规使用β受体阻滞剂。

8、 抑郁：这是由于药物对神经突触内β受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可以考虑换用水溶性β受体阻滞剂如阿替洛尔。

9、 乏力、阳痿：大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有β受体阻滞剂治疗强烈适应证的患者，可以考虑试用另一种β受体阻滞剂。

10、使用β受体阻滞药期间，不能突然停用，应在7～10日内逐步撤除，否则会加重心绞痛发作，甚至发生心肌梗死。

11、西咪替丁为一种强效肝微粒体酶抑制剂，可降低普萘洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔等药物在肝内的代谢，延迟这些药物的排泄，导致其血药浓度明显升高。因而，合并用药时需减少上述药物的剂量以免引起药物不良反应。

三、钙离子拮抗剂

心血管专业主要应用作用于L型钙通道的钙阻滞剂。 国际药理合会分类，依据CCB的结合部位不同结合位点分为：二氢吡啶类（硝苯地平）、硫氮卓类（硫氮卓酮）、苯烷胺类（维拉帕米）。可用于多种类型、各种程度的高血压；对老年人高血压、合并稳定型心绞痛、合并周围血管疾病、合并室上性心动过速的患者尤为有效；还可用于单纯收缩期高血压和体力活动较多者；双氢吡啶类的钙拮抗剂目前在临床上主要用于治疗高血压，常用的有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平等。非双氢吡啶类钙拮抗剂主要用于心律失常（如维拉帕米）、和冠心病心绞痛（如硫氮卓酮）。:早期小规模临床研究，如IMAGE、APSIS、TIBBS和TIBET等比较了β受体阻滞剂与钙拮抗剂在缓解心绞痛或增加运动耐量方面的疗效，但结果缺乏一致性。比较两者疗效的荟萃分析显示，在缓解心绞痛症状方面β受体阻滞剂比钙拮抗剂更有效；而在改善运动耐量和改善心肌缺血方面β受体阻滞剂和钙拮

抗剂相当。二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙拮抗剂同样有效，非二氢吡啶类钙拮抗剂的负性肌力效应较强。

钙拮抗剂通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧起缓解心绞痛作用，对变异性心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂是一线药物。地尔硫卓和维拉帕米能减慢房室传导，常用于伴有心房颤动或心房扑动的心绞痛思者，这两种药不应用于己有严重心动过缓、高度房室传导阻滞和病态窦房结综合征的患者。

长效钙拮抗剂能减少心绞痛的发作。ACTION试验结果显示，硝苯地平控释片没有显著降低一级疗效终点(全因死亡、急性心肌梗死、顽固性心绞痛、新发心力衰竭、致残性脑卒中及外周血管成形术的联合终点)的相对危险，但就一级疗效终点中的多个单项终点而言，硝苯地平控释片组降低达到统计学差异或有降低趋势。值得注意的是，亚组分析显示，占52％的合并高血压的冠心病患者中，一级终点相对危险下降13％。CAMELOT试验结果显示，氨氯地平组主要终点事件(心血管性死亡、非致死性心肌梗死、冠状血管重建、由于心绞痛而入院治疗、慢性心力衰竭入院、致死或非致死性卒中及新诊断的周围血管疾病)与安慰剂组比较相对危险降低达31%，差异有统计学意义。长期应用长效钙拮抗剂的安全性在ACTION以及大规模降压试验ALLHAT及ASCOT中都得到了证实。

稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙拮抗剂时，可选择氨氯地平或非洛地平。 β受体阻滞剂和长效钙拮抗剂联合用药比单用一种药物更有效。此外，两药联用时，β受体阻滞剂还可减轻二氢吡啶类钙拮抗剂引起的反射性心动过速不良反应。非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓或维拉帕米可作为对β受体阻滞剂有禁忌的患者的替代治疗。但非二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂的联合用药能使传导阻滞和心肌收缩力的减弱更明显，要特别警惕。老年人、已有心动过缓或左室功能不良的患者应避免合用。

长效CCB降压及对血管的保护作用：国外研究报道，许多心脑血管事件发生于睡眠之后的清醒早期，因为这段时间易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。平稳控制血压，遏制凌晨高血压，对预防脑血管事件来说非常重要。而且，由于脑卒中患

者以高血压和老年患者为多，脑血管自动调节功能变差，对血压的急骤变化难以适应。因此，高血压治疗强调平稳、缓慢降压，相对而言，单位时间内降压越平稳，靶器官保护作用越显著。所以应选择能够平稳降压的药物，目前，短效药物的应用日益减少而以长效药物取而代之。

硝苯地平控释片作为长效的CCB，能减少血压波动、减轻压力对血管壁的冲击，其谷峰比值（T/P比值）可达90%，确保平稳持续的降压效果，在INSIGHT研究中，硝苯地平控释片1/d，可以全天24 h平稳降压，这对预防脑血管事件极为重要。

.CCB抗颈动脉粥样硬化作用：脑卒中重要的病理基础是脑动脉的粥样硬化和颅内及颅外的血管病变，颈动脉内膜中层厚度（IMT）作为冠状动脉粥样硬化早期病变的指标，是评估心血管风险的重要中间终点，随着IMT的增厚，心血管的发病风险逐渐增高。研究发现，48%缺血性脑血管病患者伴有颈动脉粥样硬化，因此神经科医生选择降压药时，不仅要考虑降压本身的疗效，还应考虑对动脉粥样硬化是否有影响。

CCB除降压本身的作用之外，还可以通过抗动脉粥样硬化的作用达到预防卒中的目的。CCB具有充分的抗动脉粥样硬化证据，INSIGHT、欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究(ELSA)、氨氯地平干预轻度冠状动脉粥样硬化研究(PREVENT)等CCB抗颈动脉粥样硬化的试验提示，CCB具有独特的、降压以外的逆转动脉粥样硬化及器官保护作用。在INSIGHT研究中，硝苯地平控释片组患者在随访期间，颈动脉IMT厚度有减少倾向，而利尿剂组患者的颈动脉IMT继续增厚，两组IMT随访前后的变化差异具有统计学显著性。INSIGHT研究还观察了硝苯地平控释片对冠状动脉钙化的影响，结果显示，与利尿剂相比，硝苯地平控释片可明显延缓冠状动脉钙化的进展。为此，2007年欧洲心脏学会／欧洲高血压学会指南新增了CCB的适应症——颈动脉粥样硬化、左室肥厚、黑人高血压。

应用这类药物注意以下几点：

1、 体位性低血压：并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药

物剂量。

2、 心动过速：为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。

3、 头痛、颜面潮红、多尿：为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。

4、 便秘：为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。

5、 胫前、踝部水肿：为钙拮抗剂扩张毛细血管前括约肌所致。与利尿剂、ACEI或ARB合用时可以减轻或消除水肿症状。

6、 心动过缓或传导阻滞：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非双氢吡啶类钙拮抗剂。

7、 抑制心肌收缩力：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。

8、 皮疹和过敏反应：发生率很低，出现后应停药。

9、牙龈增生: 多见于双氢吡啶类钙拮抗剂，一般在用药1～19个月内出现，停药1～21周后改善。

10、泌尿生殖系统：可引起多尿。尿频，男性病人还可引起性欲下降，阳痿等。 四、ACEI

ACEI是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物，可根据其

与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类。ACEI能竞争性地阻断Ang I转化为AngⅡ，从而降低循环和组织的AngⅡ水平。ACEI可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列环素和前列腺素E )的释放。ACEI还能阻断血管紧张素1-7的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体，进一步起到扩张血管及抗增生作用。血管性水肿、ACEI过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。育龄妇女可以使用ACEI，但一旦怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。ACEI治疗期间发生低血压(收缩压<90 mm Hg，1 mm Hg=0．133 kPa)时，若患者无症状仍可使用。血钾升高到>6．0 mmol／L或者血肌酐增加>50％或高于265umol／L(3 mg／d1)时应停用ACEI。轻度肾功能不全(肌酐<265umol／L)、轻度高钾血症(≤6．0 mmol／L)或相对低血压(收缩压低至90mm Hg)不是ACEI治疗的禁忌证，但应注意监测肾功能。左室流出道梗阻的患者(如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。2007 ESH/ESC高血压诊疗指南明确提出ACEI的十种适应证——心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、左室功能异常、蛋白尿/微量蛋白尿、房颤、左室肥厚、颈动脉粥样硬化、代谢综合症。

其中房颤、左室肥厚、颈动脉粥样硬化、代谢综合症为2007年新增的四种适应症对于恶性或急进型高血压， ACEI与CCB联用非常有效。还可与利尿剂联用。用药中注意以下问题：

1、咳嗽：无痰干渴是较常见的不良反应，美国发生率10%，中国30%，尤其是女性、不吸烟者与老年人更高。与剂量无关，用药时间长不缓解。部分患者用止咳药可缓解（棕色合剂），瑞泰（雷米普利）发生率最低（纯度高）。若不能耐受，可换ARB，否则停药。偶尔有支气管痉挛性呼吸困难，可不伴有咳嗽，吸入色甘酸二钠可以缓解，痉挛的原因与咳嗽类似。有报道依那普利与赖诺普利咳嗽的发生率比卡托普利高，而福辛普利较低。

2、肾功能损害作用：蛋白尿，扩张肾小球出球小动脉，降低滤过压，肌苷升高，肾功不全更易发生。双侧肾狭禁用，因只扩出球小动脉不扩入球小动脉。妊娠禁用。用药时若

肌苷大于基础水平的35%停药。

高血压肾病、糖尿病肾病，肌苷轻度升高，用可显著改善。用早期可形成一过性蛋白尿升高。肝肾双排：蒙诺。

3、高钾血症：由于ACEI减少AngⅡ的生成，依赖AngⅡ排钾的醛固酮减少，史血钾升高。在肾功能障碍的患者、与保钾利尿剂合用或补钾时最易发生。应用时补钾一定小心，可与排钾药同用，尿量正常问题不大。据报道福辛普利在慢性肾衰病人引起高血钾的情况较其他ACEI为轻。

4、低血压：首剂，特别老年人容量不足或心衰时更易发生（小剂量开始，同时用利尿剂时可暂停或减量，但临床一般不减量，因心衰不能停利尿剂）。口服吸收快，生物利用度高的，首剂低血压较多见，如卡托普利。口服吸收慢，生物利用度低的，首剂低血压较少见，如赖诺普利。

6、肝功异常：味觉、胃肠功能紊乱，一过性转氨酶升高。含有SH基团的卡托普里有味觉障碍（可能是ACEI与锌结合的结果）。

7、皮疹、水肿：停药（皮下注射副肾素），罕见喉头水肿。血管神经性水肿与缓激肽或其代谢物有关。

8、所有慢性收缩性心力衰竭患者，包括无症状的左室收缩功能异常患者，都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用，除非有禁忌证或不能耐受。应该告知患者，应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院；ACEI不能明显改善症状，或在治疗数周或数月后才出现症状改善。

9、ACEI应尽早开始使用。一旦诊断明确、确定无禁忌证后，即应给药。从小剂量开始，逐步上调剂量，每1—2周将剂量加倍。无症状左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压患者、以及住院患者，可较快上调剂量。

10、目前或以往有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用，且ACEI起始治疗前需

注意利尿剂已维持在最合适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。

11 、降血糖作用：能改善胰岛素抵抗，特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有降血糖作用，对Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病均有此作用，用药时注意。

五、ARB

ARB选择性阻断AngⅡ1型受体，发挥降压作用和防心血管重构作用。 ARB分为氯沙坦等联苯四唑类、厄贝沙坦等非联苯四唑类、缬沙坦等非杂环类。 ARB适用范围基本同ACEI 。2007 ESH/ESC高血压诊疗指南明确提出ARB的八种适应证——心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、房颤、左室肥厚、代谢综合症、对ACEI不能耐受的咳嗽。心力衰竭的实验研究表明，ACEI改善心肌重构的效益优于ARB，可能与缓激肽水平增高有关。一些临床研究试验比较了ACEI与ARB的效益。以总死亡率作为主要终点的氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE-2) 和氯沙坦心肌梗死最佳治疗试验(OPTIMAAL)[25 3显示，氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病残率试验的替代部分(CHARM－alternative) 中，对不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治疗，使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低23％ 。在AMI后心力衰竭患者中进行的缬沙坦试验(VALIANT) 显示，缬沙坦与卡托普利有相同的降低死亡率的效益。总之，现有临床试验表明ARB不优于ACEI。因此，ACEI仍是治疗心力衰竭的首选药物。当患者不能耐受ACEI时，可用ARB代替(I类推荐，A级证据)。ARB作为轻、中度心力衰竭患者的一线药物也是合理的(Ⅱa类推荐，A级证据)。优点是很少发生咳嗽，对肾功能无特别要求。注意事项同ACEI。