c-erbB-2的过度表达对乳腺癌预后及治疗的影

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c-erbB-2的过度表达对乳腺癌预后及治疗的影响

(文献综述)

(上海医科大学附属华山医院外科教研室　顾　斐综述　邹　强　倪泉兴　徐永华审校)

提要　c2erbB22󰃗HER2󰃗neu的过度表达对乳腺癌患者不仅有提示预后的作用,更能用于指导临床用药,

具有独特的应有优势。关键词　c2erbB22󰃗HER2󰃗neu乳腺癌　预后　治疗　　1981年Shih等从大鼠神经母细胞瘤的基因物质中发现一新的DNA转化序列,并把该癌基因命名为

几年后人类相同于鼠neu的基因从cDNA文库中neu。

分离出来。该基因首先被命名为HER2󰃗neu,后又称为c2erbB22。c2erbB22和表皮生长因子(EGF󰃗c2erbB21)的基因产物有广泛的同源性,故两者又与c2erbB23、c2

()

erbB24同属表皮生长因子家族1。

c2erbB22定位于染色体17q21,编码分子量为185kDa的跨膜蛋白P185,具有细胞内酪氨酸激酶样活性,激活后可传导致分裂信号,在胚胎发育形成及上皮分化中有一定作用,在人类组织的上皮细胞中有广泛表达(2)。体内外实验证实c2erbB22相对于正常组织的高水平表达有致癌性,癌基因的激活仅是数量上的扩增并无基因的突变(3),在人乳腺、卵巢、肺、前列腺、子宫内膜等肿瘤的病理发生中有重要作用。在一些病例中,

(4)

在约30%的浸润性乳c2erbB22的表达上调达50倍。

腺癌,70%的导管原位癌中可发现它的过度表达(5)。目前尚未发现明确的与c2erbB22结合的配体,在缺乏配体的情况下,过度表达的细胞表面受体可自行聚合使其激活,或通过为表皮生长因子家族其他成员传递信号发挥作用(2)。1.c-erbB-2的测定

乳腺癌患者中c2erbB22的高水平表达不仅提示预后,同时也对临床治疗方案的选择有指导作用,尤其是针对c2erbB22过度表达的免疫治疗Herceptin的研制成功和临床应用,使c2erbB22表达的准确检测显得更为重要。

1.1免疫组化方法　是从细胞外蛋白表达水平检测有

无c2erbB22过度表达的检测方法,其操作简便,目前被广泛应用,作为评价肿瘤表面受体表达的技术已获FDA批准。免疫组化技术对冰冻组织切片的分析非常有效,但样本经处理、固定和染色后会影响细胞表面的抗原水平,造成假阴性。此外,抗体的敏感性问题及缺乏统一的测定、评价方法也是其主要的不足之处(6)。1.2基因的原位杂交测定方法　人乳腺癌中c2erbB22的过度表达约95%是由于基因数的扩增,约5%是由于转录水平的激活(7)。因此,可用原位杂交技术通过测定基因的拷贝数来了解c2erbB22的表达水平。其优点是DNA相对的稳定性使检测的结果假阴性率降低。主要缺点为对无基因扩增而有c2erbB22过度表达的那一部分病人会有假阴性,Press等(8)研究表明其3%～5%的假阴性率,仍低于由免疫组化方法所造成的假阴性率。此外,对操作人员的技术及设备的高要求也是其难以普及的原因之一。随着DNA探针直接标记方法和自动荧光原位杂交分析、计数的应用,使得这一技术有更广泛的应用前景。

1.3循环肿瘤标志物的检测　伴随着c2erbB22的过度表达和肿瘤负荷增加,P185的细胞外域-100～110kDa的分子可脱落进入细胞外基质,并可在患者血清或血浆中用ELISA方法检测出来,其升高也有着和

()

c2erbB22过度表达相类似的临床意义9。2.c-erbB-2对患者预后的影响

虽然对此有不尽相同的结果,大多数研究表明c2erbB22的过度表达在转移淋巴结阴性及淋巴结阳性的病人中均提示无复发生存率和总体生存率的下降,是一个独立的预后指标(10)。Tetu等(11)对800多名淋

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巴结阳性的乳腺癌患者进行了2～10多年的随访发现细胞膜表面有阳性的c2erbB22免疫组化染色者伴随更多的转移淋巴结数、差的组织分型和核分级、及缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达,两者均呈显著相关。c2erbB22过度表达所导致的非激素依赖性的肿瘤过度生长和对一些辅助治疗的抵抗,可能是其影响预后的主要原因。

3.c-erbB-2在临床上应用的价值

目前,辅助治疗对乳腺癌病人无复发的生存改善率为30%,即每10个接受辅助治疗的病人中有7个不能从中获得任何益处,反而受到各种药物副作用的危害(12)。因此如能选择那些可能从某特殊治疗获益的病人接受此治疗,则能提高辅助治疗的疗效,并减少不必要的用药。针对c2erbB22表达的各项研究为此提供了帮助。

3.1内分泌治疗　抗雌激素药物三苯氧胺是在早期或进展性乳腺癌病人中广泛应用内分泌治疗药物,它的应用降低了乳腺癌病人的死亡率及另一侧乳房乳腺癌的发病率,已被广泛接受认可。然而,即使是ER阳性的病人,仍有约50%对内分泌治疗无效(13);ER(-)的病人服用三苯氧胺的有效率仅为6%～10%。Nichol2son于1990年首先报道了c2erbB22的过度表达与三

()

苯氧胺治疗无效之间的显著联系。Wright等14随后等报道了ER(+)组:c2erbB22(-)的病人对三苯氧胺的有效率为48%,c2erbB22(+)仅20%;ER(-)组:c2erbB22(-)27%,c2erbB22(+)0%。此后Borg、Carlo2magno等均得出了类似的结论。

乳腺细胞的增殖依赖于激素和生长因子的共同调节作用。许多实验研究提示c2erbB22酪氨酸激酶受体通路和ER通路之间有复杂的信号传递和相互作用,一条通路的调节紊乱可影响另一条通路的信号传导(2)。c2erbB22过度表达者往往伴随ER和PR的阴性,而ER(+)组的c2erbB22(+)率显著低于ER(-)组。Pietras等(15)在体外对ER(+)、c2erbB22(-)的人乳腺癌细胞株MCF进行了c2erbB22的转基因研究,发现原先依赖于雌激素生长且对三苯氧胺敏感的细胞株,在转染导致c2erbB22基因的过度表达后,出现不依赖雌激素的生长及对三苯氧胺的抵抗的特性,进一步证实了临床的研究结果。Brog等(16)对c2erbB22(+)的病人随访后提出与不用三苯氧胺组相比,应用三苯氧胺反而会导致降低的总体生存率。体外实验中应用三苯氧胺可刺激c2erbB22在ER(+)的乳腺癌细胞株表达上调,体内实验也观察到三苯氧胺有诱导c2erbB22表达的作用,故三苯氧胺的应用在阻止了雌激素通路

国外医学外科学分册

的同时可能促使了c2erbB22通路的信号传递(5)。对此尚未有统一的结论。总之,可以明确的是ER(+)且c2erbB22(+)组对内分泌治疗的反应和生存期显著差于

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ER(+)、c2erbB22(-)组13。

3.2化疗　c2erbB22的过度表达对化疗有抵抗作用还是增敏作用也有不同的结论。Berns等(17)提出c2erbB22的基因扩增和对化疗的敏感性呈正相关,但大多数研究认为c2erbB22的过度表达预示着对化疗尤其对CMF方案的抵抗,而对以阿霉素为基础的联合化疗相对有效,且呈剂量相关(12)。Muss等报道有c2erbB22过度表达的乳腺癌病人,用最大剂量的CAF方案组,即环磷酰胺(CTX)600mg󰃗阿霉素(ADM)60mg󰃗m2、

52氟脲嘧啶(52FU)600mg󰃗m2、m2,5年无复发的生存率为80%,相比用75%最大剂量组为55%(25)。Pegram等(18)通过体外细胞培养和体内肿瘤移植试验研究了c2erbB22过度表达的人乳腺癌细胞对不同化疗药物的敏感性,均发现了药物剂量依赖曲线,提示c2erbB22的过度表达并不足以诱导内源性的药物抵抗,也未增加对化疗的敏感性。体内实验中发现c2erbB22过度表达的细胞较对照组表现出更快的生长,故继发于c2erbB22过度表达所致的高增殖率,而非内源性药物抵抗可能是肿瘤细胞对部分化疗药物不敏感的原因,同时抗肿瘤药物应用后诱导或促进了药物抵抗。所以对c2erbB22过度表达的乳腺癌患者需通过大剂量或更强效的药物来改善病人的疗效。

3.3Herceptin　针对c2erbB22的细胞表面受体P185的鼠单克隆抗体4D5,在体内外对c2erbB22过度表达的人乳腺癌细胞生长有抑制作用。可是,鼠单克隆抗体的免疫原性限制了进一步的临床应用(6)。通过基因工程,

185

将编码与P特异性结合的4D5基因片段插入人免疫球蛋白IgG的框架结构中,从而获得了重组的人基因

()

化的抗P185抗体HerceptinTM19。Herceptin与P185有很好的亲和力,不仅能有效抑制人体内和移植物中c2erbB22高表达的乳腺癌细胞生长,还能产生细胞介导的和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。不同作者报道在转移性乳腺癌病人中,单独应用Herceptin的有效率为11.6%～21%(9),是一安全有效的抗肿瘤药物,且其作用强度和细胞表面受体表达程度及应用剂量大小呈正相关(20)。Pegram等(21)报道c2erbB22转染的MCF乳腺癌细胞株接种在裸鼠后,联合应用Her2

阿霉ceptin加下列任一化疗药物如环磷酰胺(CTX)、

素、泰素、甲氨蝶呤(MTX),较单用化疗药物有明显的增效作用,且无增加的毒副作用,其中Herceptin和泰素合用时取得的协同作用最强。研究发现Herceptin和

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2000年第27卷第4期・219・

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(3):1336-1343.　25.BitramJD,etal.ClinCancerRes1996;2(9):1509-1513.

化疗药物的协同作用不仅是两者作用的各自相加,且能抑制化疗药物引起的细胞损伤的修复,使化疗的疗效增强(22)。目前Herceptin已被美国FDA批准用以有过度表达c2erbB22的乳腺癌患者的治疗,包括未接受过化疗和已接受过一次或多次化疗者(20)。

3.4免疫治疗　虽然c2erbB22是在肿瘤组织中有高表达的自身抗原,在一些乳腺癌病人中,抗c2erbB22的

()

IgG和T细胞介导的细胞免疫反应仍存在23。故通过诱导对c2erbB22的免疫,可达到治疗的目的,主要包括基因免疫和多肽免疫两个方面。

3.4.1基因免疫　Amici等(4)发现转染大鼠neu癌基因的FVB󰃗～27周发生转移性乳neu小鼠可使其在25腺癌。在肿瘤尚未发生之前,通过肌注方法转染仅跨膜区一个氨基酸不同的全长neu癌基因,诱发或促进了抗P185的免疫反应,并可产生循环抗体。这一组免疫小鼠发生肿瘤的时间明显延迟,部分小鼠甚至无肿瘤产生,病理发现小鼠的肿瘤组织呈广泛出血性坏死,且DNA免疫对小鼠无明显毒性作用。

()

3.4.2多肽免疫　Nagata等24用c2erbB22来源的多肽片段免疫小鼠后,引起了随后的c2erbB22高表达移植肿瘤的生长抑制。4.展望与前景

关于c2erbB22的一系列研究和发现,已引起了人们广泛的关注和兴趣。随着对其了解的进一步深入,它不仅给乳腺癌还给其他肿瘤患者带来了治愈的希望。

参　考　文　献

1.GullickWJ,etal.BreastCancerResTreat1998;52(1):43-53.　2.PlacidoSD,etal.Breast

全直肠系膜切除术

(文献综述)

　　　　　　　　(南通医学院附属医院肿瘤外科　陈　拓综述

上海第二医科大学附属瑞金医院外科　郁宝铭审校)

提要　直肠癌外科治疗的新操作方法全直肠系膜切除术能显著降低术后局部复发率,提高生存率,改善生活质量,将现代直肠癌外科推进到一个新阶段。关键词　腺癌󰃗外科　消化系统外科操作󰃗方法　直肠新生物󰃗外科

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