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老年B细胞淋巴瘤诊断及预后评估研究

来源:六九路网
文章编号:1004-6429(2019)03-0111-06收稿日期:2019-04-09

老年B细胞淋巴瘤诊断及预后评估研究

林心怡,齐

菲,董

梅*

(国家癌症中心,国家肿瘤临床医学研究中心,中国医学科学院北京协和

医学院肿瘤医院,北京,100021)

要:B细胞淋巴瘤是常见的淋巴瘤类型,发病年龄逐年上升,老年患

者发病率不断增加。老年患者具有独特的病理特点和临床表现,对有创检查耐受性差,影响其预后。随着科学技术手段的不断进步,在新仪器、新技术的帮助下,老年B细胞淋巴瘤患者的影像诊断更加全面,病理诊断逐渐由宏观向分子和基因方向发展,预后评估手段不断更新发展。对老年B细胞淋巴瘤诊断及预后评估发展现状进行了简要综述。关键词:B细胞淋巴瘤;老年;PET;病理诊断;预后评估中图分类号:R733.1

文献标识码:A

淋巴瘤(Lymphoma)是常见的恶性肿瘤,我国发病率约为6.68/10万,居常见恶性肿瘤的第8位,占全部癌症发病的2.34%[1]。2016年我国新发淋巴瘤患者8.8万例

[2]

新仪器、技术的帮助下,对于老年B细胞淋巴瘤的诊断也在逐渐精确化,现将部分进展罗列讨论。

,较美国8.1万例相近

[3]

,其中非霍奇金淋巴瘤

1影像诊断

肿瘤的诊断离不开CT。CT可以在解剖层面较为

(non-Hodgkinlymphoma,HNL)占所有恶性淋巴瘤的90%,B细胞淋巴瘤(B-NHL)占比较高。

从20世纪90年代开始,NHL的发病年龄就有逐渐上升的趋势,2002年NHL患者中50%的发病年龄已超过了65岁。Harris等人[4]病理复阅后发现,老年人通常发生小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤,而很少发生间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤,老年弥漫大B细胞淋巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)占主要比例。但老年患者合并基础疾病多[5],对有创检查不耐受,认知功能受限等,增加了疾病的诊断难度。随着科学技术手段的不断进步,在

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精确地描绘病变的大小、形态以及组织关系,协助诊断及治疗。研究显示近64%的B细胞淋巴瘤病人在治疗结束后仍存在残余肿块,但其中仅有18%最终复发,因此在淋巴瘤的诊断和疗效评估中,除了对病灶大小的测量外,明确肿大淋巴结和治疗后残余病灶是否具有代谢活性可以对治疗和预后提供强有力的依据。老年患者因合并症多、体能状态差等原因,往往不耐受穿刺、淋巴结活检等有创检查,此外,老年患者对治疗的耐受性不佳,精确的疾病评估可以减少不必要的化放疗损伤,提高远期生存。

正电子发射断层(positronemissiontomography,PET)是功能显像技术,其原理是使正电子核素衰变产生的正电子和体内的负电子发生碰撞,产生两个方向相反、能量相同的γ光子,通过在体外探测放射性核素湮灭辐射产生的γ光子,了解体内不同组织的代谢水平,对肿瘤进行评价。在显像剂方面,18F标记的2-氟化

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脱氧葡萄糖(F-FDG)是葡萄糖的类似物,可以通过糖

*通信作者:董梅,女,1969年生,国家癌症中心,国家肿瘤临床医学研究中心,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院主任医师、教授,通信地址:北京市潘家园南里17号,100021,邮箱dongmei030224@163.com。

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酵解的方式被磷酸化,在代谢旺盛部位蓄积;而恶性肿瘤的糖代谢中无氧酵解明显增强,因此肿瘤组织中的

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巴结病变的敏感性分别为96%、78%和61%,显示PET/CT在淋巴瘤分期中敏感性更优。目前各医疗单位已广泛采用PET-CT显像,但是目前PET-CT仍无法完全取代组织活检,尤其是具有骨髓侵犯的患者。Pakos等[13]的荟萃分析显示,PET对骨髓侵犯检出的敏感性和特异性分别为51%和91%,提示PET这一无创性检查可以完善骨髓检查结果,但仍不能完全替代骨髓穿刺。Cerci等[14]对327例DLBCL患者的随访证实,骨髓活检相较FDG-PET与预后的相关性更强。

F-FDG高于正常组织,因此在PET显像中可以与正

常组织区分。Lape等对22例初治NHL患者进行18F-FDGPET检测,发现淋巴瘤的平均SUV为8.5(范围3.5~31),且高18F-FDG摄取与肿瘤的高组织学恶性程度显著相关。已有相关研究显示,PET在淋巴瘤诊断和分期方面具有优势。Cremerius等[6]回顾性收集了72例恶性淋巴瘤患者的基线特征及治疗情况,对PET结果进行定性和SUV半定量分析,与CT结果比较,PET检查准确率高达96%,对预后的指导意义较好。Moog等[7]对81例初治的淋巴瘤患者同时进行PET和增强CT检查,13例(16.0%)以CT为基础做出的分期在PET检查后被修正,PET纠正了14/24例病灶的CT假阳性,5/7例病灶的假阴性。Naumann等的研究[8]对88例HL患者在传统CT分期后再次进行PET-CT扫描,对18例

(20.5%)的病例分期进行了修正,其中16例(18%)改变了治疗策略。2007年国际协调项目(IHP)首次发布了关于使用18

F-FDGPET应用于淋巴瘤的准

则,并将PET纳入了修订后的反应标准[9]。2009年一项多中心前瞻性研究[10]显示,对CT评估为Ⅰ~Ⅲ期的74例患者经PET再次评估后,50%的患者发现了更多的淋巴结病灶,32%的患者改变分期,34%的患者改变了治疗方案。而经PET检出新发病灶患者的无进展生存时间(PFS)较短(p=0.001);对CT评估为Ⅰ~Ⅱ期患者,PET评估后分期上调的患者PFS较分期不变的患者更差(p=0.024)。

PET-CT是把与CT两种影像诊断手段结合在一起的技术,采用电子准直器代替一般的屏蔽准直器,降低了统计误差和噪声,提高了空间分辨率和对比度;同时通过了解器官组织的代谢水平,提高了早期和细微病变的诊断价值。PET-CT通过软件将扫描得到的图像融合在一起,精确提供靶器官的解剖和功能双重信息。我国一项回顾性研究对98例初发淋巴瘤患者进行FDG-PET和CT检查比较,FDG-PET对淋巴结内病灶检出率为73%,结外病灶检出率为87%,而CT检出比例分别为70%和45%(p<0.01),显示了FDG-PET对淋巴瘤病灶的高敏感性[11]。Freudenberg等[12]的回顾性研究显示,对27例淋巴瘤患者,PET/CT、FDGPET和CT对淋

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根据2014年JCO发布的两项代表性研究[15-16],目前淋巴瘤指南推荐采用2014LuganoClassification作为疗效评估标准。相较之前的Cheason标准,疾病完全缓解(completeresponse,CR),不再基于淋巴结(肿块)的大小判定,如果患者PET/CT提示18F-FDG摄取阴性,即使大于正常淋巴结(肿块)大小,仍然认为是CR。而疾病进展(progressivedisease,PD)不再仅仅基于SPD判定,单个淋巴结增大即可以判定为PD。推荐PET/CT作为大多数淋巴瘤的分期评估手段,建议治疗前、治疗中每2周期、治疗后随访进行PET/CT或全面增强CT评估疗效,CR后第1年每3月复查,2~5年每3~6个月复查,5年后根据临床症状随访。根据PRIMA研究结果[17],相较IHP的视觉判断法[18],推荐Deauville5分法预测疗效,阈值≥4。

2病理诊断

随着科学技术的进步,淋巴瘤的诊断从镜下形态

逐步深入到蛋白、基因层次的水平。经典的组织形态学观察需要选择淋巴结或结外病灶的完整切除标本,经过10%的中性福尔马林溶液固定、石蜡包埋、苏木素-伊红(HE)染色观察,遵循2008WHO淋巴瘤分类标准,依据肿瘤细胞在淋巴结构中的生长、分布方式和瘤细胞体积、丰富程度进行分类。除了对HE染色切片做组织形态学观察,通常还需通过免疫组织化学immunohistochemistry,IHC)的方法协助诊断。IHC是依照抗原-抗体特异性结合反应检测组织中有无特定抗原表达的技术手段,根据显色方法的不同,IHC可分为免疫荧光标记和免疫酶标记,后者更为常用。正常淋巴造血细胞的细胞膜或胞内具有特异的细胞系标志物的表达,淋巴瘤瘤细胞仍在不同程度上保留了各自细

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胞系标志物,如B细胞来源淋巴瘤通常具有CD20、CD79、PAX5阳性表达,Ki-67高表达提示肿瘤分裂旺盛,侵袭性高。通过分析这些标志物的免疫表型,可以帮助判断肿瘤的细胞系及发生、发展程度。

流式细胞术(Flowcytometry,FCM)是通过流式细胞仪识别处在快速流动状态下单个细胞所携带荧光分子,以期对其准确定量分析的技术。近年来,随着FCM仪器及抗体和荧光素的不断更新,淋巴瘤的病理诊断也更加精准化。有报道显示,FCM在B细胞淋巴瘤中敏ABC)亚型。Lossos等[21]通过Ig基因体细胞突变研究证实,这两个分子亚型代表了B细胞发育的不同时期。2002年Rosenwald等[22]对240例DLBCL研究分出第三型,该型预后与ABC型无显著差异,后两者统称非生发中心型(non-germinalcenterB-cellsubtype,non-GCB)。ABC亚型具有较多的3q、18q21-22的获得和6q21-22缺失,且存在明确的NF-κB信号传导通路的活化,提示预后不良。2002年Rosenwald等进行了大宗病例的验证实验,生发中心亚型(germinalcentreB-感性超过70%,其中的套细胞淋巴瘤敏感性近乎100%。流式细胞术免疫表型(FCIP)分析具有高度的敏感性和特异性,对于仅能取得穿刺标本而无法进行完整淋巴结切除的患者,FCM可以对组织进行克隆性鉴定,对单种细胞进行多参数分析,与IHC相互补充。2006国际研究组推荐应用FCIP诊断及鉴别血液肿瘤。

随着细胞遗传学和分子生物学的发展,新的分子技术应用于淋巴瘤分子遗传学异常检测。免疫球蛋白Ig)和T细胞受体(TCR)克隆性重排是重要的辅助检测手段。淋巴瘤起源于单个恶性转化的淋巴细胞,同一肿瘤具有相同的克隆重排方式。不同阶段的淋巴细胞起源的T或B细胞淋巴瘤均有特异的克隆性基因重排,约有5%~10%的病例无法通过免疫标志物做出诊断,此时可检测Ig和TCR克隆性重排协助分型、诊断。克隆性重排既往多采用Southern杂交,但其所需DNA样本量大,对组织要求高,现行多采用PCR法,即利用Ig或TCR基因重排过程中VDJ相互靠拢的特征,通过适当的引物,扩增出特征性的、在一定范围内的基因片段,以此与胚系基因区分。PCR法可以采用新鲜或石蜡处理标本,仅需少量DNA,时间短,敏感性高,已是目前最常用的克隆性重排的检测方法。1998年在欧洲开展了一项命名为BMH4-CT983936的BIOMED-2协作研究[19],设计了一套完整引物,用于Ig和TCR基因重排的克隆性分析。

染色体核型分析和基因表达谱(geneexpressionprofiling,GEP)检测的出现使淋巴瘤的病理诊断有了突破性进展。2000年Alizadeh等[20]首次采用cDNA微列阵技术在基因水平对DLBCL进行分型,根据GEP可将DLBCL分为生发中心型(germinalcenterB-cellsubtype,GCB)和活化B细胞样型(activatedB-cell,

cell-likeDLBCL,GCB)患者的5年生存率60%,而ABC型患者的5年生存率仅有45%,提示后者预后差。相关研究显示,non-GCB病理分型为影响预后的独立危险因素[23-24]。对于老年淋巴瘤患者,病理学分型是影响其预后和治疗的重要因素。大型流行病学调查发现,老年患者中72%为侵袭性非霍奇金淋巴瘤,且发病率随年龄增长而增加。老年DLBCL患者中ABC亚型比例在60~70岁人群中占41%,且随年龄增长比例增加,80岁以上人群中ABC亚型占67%[25]。老年患者预后不佳除了与治疗相关外,还与其本身分子基础的差异有关,进一步拓展有赖测序技术的进步。

3预后评估系统

20世纪90年代Shipp等人经多因素分析,确认年

龄、肿瘤分期、乳酸脱氢酶水平、PS评分、结外病灶数量是影响无病生存的独立危险因素[26],提出国际预后指数(Internationalprogressindex,IPI)用以评价侵袭性非霍奇金淋巴瘤的预后,同时基于患者疗前临床特征,指示年龄对预后的显著影响,增加了年龄调整IPIage-adjustedInternationalprogressindex,aa-IPI)这一概念。2006年我国一项多因素分析[27]证实病例类型和IPI评分是影响预后的独立因素。但一些观念认为IPI评分作为预测侵袭性非霍奇金淋巴瘤生存的标准,并不能对化疗可行性做出直接的指导,尤其在美罗华问世后,IPI评分所能带来的预后评估价值也有一定程度的削弱。

后续有学者提出修正IPI(R-IPI),根据预后调整为0分、1~2分、≥3分组,更适用于目前治疗[28]。而老年-IPI(E-IPI)则是将年龄评分界定为>70岁[29],更适应逐渐增加的老年患者比例。近年来,随着对DLBCL

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的分子机制的探索,发现随年龄增加,DLBCL高危突变比例增加[30],进一步加深了年龄对预后的影响。2014年Zhou等在原有IPI的基础上提出NCCN-IPI(NationalComprehensiveCancerCenterNetwork-IPI)评参考文献

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CHENW,ZHENGR,BAADEPD,etal.Cancer分[31],进一步增加年龄影响权重:年龄(>40~60岁1分,>60~75岁2分,>75岁3分)、LDH升高(>1~3倍1分,≥3倍2分)、AnnArbor分期III~IV期、ECOG评分≥2分、结外器官受累

(骨髓、中枢神经系统、胃肠道及肺脏等对生存影响较大的重要器官)共8分。在该评价体系中,低危组和高危组的5年OS分别为96%和33%,能更好地区分出高危人群。我国的回顾性研究显示,IPI、NCCN-IPI、aa-IPI预测接受R-CHOP方案DLBCL患者5年OS的一致性系数分别为0.611、0.654、0.695,均可以很好地提示预后[32]。

针对老年淋巴瘤患者,除着眼于疾病本身外,对老年患者的心理、社会等多维评估也在不断完善。老年综合评估(Comprehensivegeriatricassessment,CGA)是基于年龄、合并症、功能状态多维度地评估老年患者健康状况的体系,可用以预测化疗耐受情况,指导老年人群疾病预后。CGA涵盖了多个分项,每项有各自评估标准,如合并症评估(Charlson分级、CIRS-G评分)、生活活动能力(ADL、IADL、PS评分)、认知功能、社会功能等。有前瞻性研究表明,对于老年DLBCL患者,CGA评估情况较好的患者2年总生存率明显优于CGA评分不佳者(

84%vs47%;p<0.0001),证实CGA指导老年DLBCL患者预后评估方面的价值。

老年B细胞淋巴瘤具有特殊的临床和病理特点,影响其预后。在新仪器、新技术的不断发展过程中,老年淋巴瘤的诊断及预后评估手段也在不断进步。在影像检查方面,FDG-PET的问世进一步明确了淋巴瘤的组织器官受累及代谢活性,使得分期和疗效评价更加精准,减少了有创检查伤害和不必要的化放疗副作用。在病理方面,从形态学和IHC到分子和基因水平的检测,新的技术手段不断演进,淋巴瘤分型不断细化,为个体化的精准治疗提供了可能。预后评估手段随治疗进展不断更新,也从一维到多维,向着以患者为主体、以综合治疗为导向的方向不断进展。未来新的仪器和技术手段将给临床诊疗带来新的思路,期待更加精准、无创的诊断评估模式。

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(责任编辑:孔晓俊)

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作者简介:林心怡,女,1993年生,国家癌症中心,国家肿瘤临床医学研究中心,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院2016级在读硕士研究生;齐

菲,女,1990年生,国家癌症中心,国家肿瘤临

梅,女,1969年

床医学研究中心,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院2018级在读博士研究生;董

生,国家癌症中心,国家肿瘤临床医学研究中心,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院主任医师、教授。

DiagnosisandPrognosticEvaluationofElderlyB-cellLymphoma

LINXinyi,QIFei,DONGMei

ABSTRACT:B-celllymphomaisthemostcommonpathologicalsubtypeoflymphomawithanincreasingageofonset,amongwhichelderlypatientshavebecametheleadingpopulationinthisdisease.ElderlyB-celllymphomapatientsarecharacterizedbyspecificclinicalandpathologicalfeatures,aswellashavingpoortoleranceofinvasiveinspection,leadingtoinferiorprognosis.Withthecontinuousimprovementofscientifictechnology,newinstrumentsandnewtechniquesemergeindiagnosisandprognosticevaluationoflymphoma.TheimagingdiagnosisofelderlyB-celllymphomapatientsismorecomprehensive,thepathologicaldiagnosisisgraduallydevelopedtowardsmolecularandgeneticdirectionfrommacroscopicview,andtheprognosticevaluationmethodisconstantlyupdated.ThispaperreviewsthedevelopmentofdiagnosisandprognosticevaluationinB-celllymphoma.

KEYWORDS:B-celllymphoma;elderly;PET;pathologicaldiagnosis;prognosticevaluation

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