四川生理科学杂志２０１０；８２（４） 中是否有共同的通路，以达到抑制其一即可控制多网络，为肿 瘤治疗寻找更加有效、特异的治疗靶点。尤其应该以血管内皮 细胞为主要抑制对象，提高选择性。（２）不同药物的联合使用。 可以针对不同的肿瘤血管生长因子、抑制因子，通过多靶点多 通路的综合控制而抑制肿瘤的生长和转移，从而提高抗肿瘤疗 效。（３）靶向药物治疗与其他疗法相加的综合治疗。靶向药物 １６９ ７ Ｆｏｌｋｍａｎ Ｊ．Ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ［Ｊ］．Ｓｙｍｐ Ｓｏｃ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，１９７４，３０（０）：４３—５２． ８ Ｊａｉｎ ＲＫ。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｓｓｅｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３，９（６）：６８５—６９３． ９詹启敏．分子肿瘤学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００５，１０：３２５— ３３４． 治疗与放化疗、手术疗法及中药疗法相结合，根据病人个体化 差异提出个性化的综合治疗手段，提高治疗肿瘤的效果。 参考文献 ｌ Ｆｏｌｋｍａｎ Ｊ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ １Ｏ鄂征．癌变机理研究［Ｍ］．北京：北京出版社，１９９３，２：２２２—２２３． １１ Ｔｏｎｉｎｉ Ｔ，Ｒｏｓｓｉ Ｆ，Ｃｌａｕｄｉｏ ＰＰ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（４２）：６５４９—６５５６． １２ Ｍｕｎｔｏ ＮＰ。Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｍ八Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｕｒｏｌ，２００３，１６９（２）： ６７９—６８２． ＥＪ３．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００２，２９（６ Ｓｕｐｐｌ １６）：１５—１８． ２ Ｔａｋａｙａｍａ Ｋ，Ｕｅｎｏ Ｈ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ １３ Ｐａｓｃｈｅ １３．Ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ｂｅｔａ ｉｎ ｃａｎｃｅｒＥＪ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００１，１８６（６）：１５３—１６８． １４ Ｇｕｏ Ｐ，Ｈｕ Ｂ，Ｇｕ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－Ｂ ａｎ— ｈａｎｃｅｓ ｇｌｉｏｍａ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ ａｎｄ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｐｅｒｉ— ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｒｕ ｏｆ ｖａｓｃｕ— ｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｏ ａ ｒｅｍｏｔｅ ｏｒｇａｎ ＬＪ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，６０（８）：２１６９—２１７７． ３ Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ Ｐ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ＥＪ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００３，９（６）：６５３—６６０． ４ Ｋｏｒｐａｎｔｙ Ｇ，Ｓｍｙｔｈ Ｅ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＬＡ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ口］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９９７，１０（４）；３４１—３４７． １５ Ｚｈａｎｇ ＹＷ，Ｓｕ Ｙ，Ｖｏｌｐｅｒｔ ｏＶ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔ￣ｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ ｓｃａｔｔｅｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＶＥＧＦ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｉ－Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００３，１００ （２２）：１２７１８—１２７２３． ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ），２０１０，２３５（１）：３—９． ５ Ｒｏｔｈ Ｐ，Ｈａｍｍｅｒ Ｃ，Ｐｉｇｕｅｔ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ １７许瑞安，陈凌，肖卫东．分子基因药物学［Ｍ］．北京：北京大学医学出 版社，２００８，９：ｌ６Ｏ一１６８． ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－ｌｏａｄｅｄ ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｔａｒ— ｇｅｔ ｔｈｅＶＥＧＦＲ一２ＥＪ］．Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ，２００７，ｌ５（９）：６２３—６３１． ６ Ｄｅｓａｉ ＳＢ，Ｌｉｂｕｔｔｉ ＳＫ．Ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍｏｄ— （收稿日期：ＺＯｌＯ一７—１ｉ） ｕｌａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，１９９９，２２（３）：ｌ８６—２ｎ． 诱导肿瘤细胞凋亡的天然药物研究进展＊ 孟祥林综述刘明华△审校 （泸州医学院药学院药理学教研室，四川 泸州６４６０００） Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｏｆ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｍｅｎｇ Ｘｉａｎｇ－ｌｉｎ，Ｌｉｕ Ｍｉｎｇ－ｈｕａ （Ｄｅｐａｒｍ￣ｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＬｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｉｃｈｕａｎＬｕｚｈｏｕ ６４６０００） 摘 要 细胞凋亡已经日益成为抗肿瘤药物筛选的重要靶点。尽管导致细胞凋亡的原因不尽相同，但是诱导凋亡的机制最 后都可以归结为活化一条或两条凋亡通路来促使肿瘤细胞凋亡。本文通过国内外相关文献分析，现将诱导肿瘤细胞凋亡的信号转 导途径及诱导肿瘤细胞凋亡的一些天然抗肿瘤药物作一综述。 关键词：细胞凋亡；天然抗肿瘤药物；靶点 肿瘤的发生不仅是失控导致的细胞过度增生，同时也 可能是细胞凋亡通路受阻，使本该死亡的细胞继续存在而产生 肿瘤，因此，选择性诱导肿瘤细胞凋亡为目标的技术已成为肿 瘤治疗的重要策略之一。细胞凋亡（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）是存在于细胞 中的自毁机制，细胞凋亡能够使机体清除衰老和异常的细胞， 在维持许多细胞功能方面起到重要作用。１９７２年ｋｅｒｒ等［１ 首 的死亡程序诱导的细胞死亡过程。细胞凋亡是细胞在一定的 生理或病理条件下，自己结束其生命的过程，具有严格的基因 时控性和选择性。生物体各种细胞的数量都是通过增殖与死 亡之间的平衡来完成的。目前认为，细胞增殖过度是肿瘤发病 的一个途径，凋亡受阻或是细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途 径，结果导致病变组织内肿瘤细胞存活延长，使细胞群体内存 活与死亡的平衡被破坏，存活大于死亡，肿瘤增长数目的净增 长加大 。 先提出“细胞凋亡”这一概念，是由体内外因素触发的细胞内置 ＊基金项目：四川省科技厅支撑计划（ＮＯ：２００８ＳＧ００３６）资助 作者简介：孟祥林（１９８６一），男。在读硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物 筛选及分子靶点研究，Ｅｍａｉｌ：ｓｏｐｈｉａｍｌ＠１２６．ｅｏｍ。 △通讯作者：刘明华（１９７２一），男，副教授，主要从事抗肿瘤药物筛选及 分子靶点研究，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｍｈｖｉｐ＠１６３．ｃｏｒｎ。 我们可以根据可诱导肿瘤细胞凋亡的多种药物的作用特 点进行适当的归类。虽然这些药物的结构、来源或是作用于肿 瘤细胞上游信号机制错综复杂，但诱导肿瘤细胞凋亡的机制最 １７Ｏ 四川生理科学杂志２０１０；３２（４） 细胞凋亡的药物有上百种之多，其中既有人工合成药物又有天 然药物，现在天然抗肿瘤药物的研究已经成为一个热点，以后 抗肿瘤天然药物必将成为在抗肿瘤药物中的主力。现将最新 关于诱导肿瘤细胞凋亡的天然药物作以简单的综述。 ２．１大黄素 后都可以归结为活化一条或两条凋亡通路来促使肿瘤细胞凋 亡。本文就肿瘤细胞凋亡的信号转导途径及一些最新的诱导 肿瘤细胞凋亡的天然抗肿瘤药物的研究进展综述如下。 １细胞凋亡的基本信号转导途径 Ｃａｓｐａｓｅ家族是一类丝氨酸蛋白酶，是诱导细胞凋亡的必 要信号分子，其家族成员共有十多个，彼此之间可以相互活化 形成级联反应，Ｃａｓｐａｓｅ既可以作为凋亡的激发分子又可以作 为效应分子。细胞凋亡可根据起始因子和进行途径不同，可以 分为受体依赖型的凋亡和非受体依赖型的凋亡两种方式，彼此 大黄素（Ｅｍｏｄｉｎ，ＥＭＯ）是一类蒽醌类衍生物，其化学名为 １，３，８一三羟基－６－甲基蒽醌（１，３，￣ｔｉｆｈｙｄｒｏｘｙ－６一ｍｅｔｈｙｌ－ａｎｔｉｒａ— ｑｕｉｎｏｎｅ），是大黄的主要有效成分，具有多种药理作用。近年来 国内外关于大黄素抗肿瘤的研究取得了一定的进展。 王春光『８ 等人发现，大黄素处理荷Ｋ５６２细胞移植瘤的裸 之间相互作用ｌ＿３ｊ。 １．１受体依赖型凋亡 受体依赖型凋亡途径（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐａｔｈ— ｗａｙ）是指细胞通过细胞膜表面的受体接收周围环境传来的生 长信号，维持正常的生长和，一旦细胞失去与环境之间的 信号交流或者发生重大的损伤，细胞就进入凋亡程序。该途径 也可理解为细胞膜通路或是外源通路。 “死亡受体”（Ｄｅａｔｈ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＤＲ）属于肿瘤坏死因子受体 （ＴＮＦＲ）超家族成员，包括Ｆａｓ（又称ＣＤ９５或Ａｐｏ１）、ＴＮＦＲ１ ＣＫ称ｐ５５或ＣＤ１２０ａ）、ＤＲ３、ＤＲ４和ＤＲ５，含有与ＴＮＦ受体同 源的富含半胱氨酸的胞外区，另外还有一个彼此同源的胞内 区，称为“死亡结构域”（ＤＤ）以此招募下游的凋亡蛋白。死亡受 体与其相应的配体结合后可以使细胞内的蛋白，如ｐｒｅ－Ｃａｓｐａｓｅ 聚集到细胞膜，形成死亡诱导性信号复合体，进一步通过死亡 蛋白ＦＡＤＤ（Ｆａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ）适配蛋白活化 Ｃａｓｐａｓｅ－８和Ｃａｓｐａｓｅ－１０，而Ｃａｓｐａｓｅ－１０可引发级联反应，活化 的Ｃａｓｐａｓｅ－８又可引发了凋亡执行分子Ｃａｓｐａｓｅ－３或Ｃａｓｐａｓｅ－７ 的切割及活化，使得细胞发生凋亡［４ ］。激活的Ｃａｓｐａｓｅ－８能 在胞浆内裂解为Ｂｉｄ，裂解产物的羧基端片段（ｔＢｉｄ）转移到线粒 体上，诱导线粒体释放细胞色素Ｃ。Ｂｉｄ的裂解把死亡受体通 路和线粒体通路联系起来，有效地放大了凋亡信号。 １．２非受体依赖性凋亡 非受体依赖性凋亡（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｍｉｔ０ｃｈｏｎｄｒｉａ１一ｄ印ｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ）主要通过线粒体介导的，即线粒体通路，也成内源通 路。线粒体是非受体依赖的细胞凋亡的中心。对 Ｃａｓｐａｓｅ－３激活除了需要ｄＡＴＰ或ＡＴＰ外必须有线粒体内膜 的细胞色素Ｃ释放，线粒体参与凋亡转导机制主要有两个方 面：（线粒体质膜的渗透性改变，ＰＴ孔的开放使线粒体基质和 胞浆内的得以平衡流动，使原来存在的线粒体跨膜电位被驱 散。离子的流动有可能造成线粒体基质的高渗状态，从而使线 粒体膨胀、细胞骨架蛋白受压，直接导致细胞凋亡的发生。② 线粒体的释放反应，线粒体内膜含有许多死亡促进因子 （ＤＰＦ），包括细胞色素Ｃ、凋亡诱导因子（ＡＩＦ）、促死亡蛋白、 Ｃａｓｐａｓｅ酶原等。线粒体释放的细胞色素Ｃ能与Ａｐａ￣１及 Ｃａｓｐａｓｅ－９形成一个复合体，在ｄＡＴＰ、ＡＴＰ存在下活化 Ｃａｓｐａｓｅ－３、Ｃａｓｐａｓｅ－６和Ｃａｓｐａｓｅ－７等成员，使凋亡进行下 去［６ ］。线粒体内部释放的ｐｒｏＣａｓｐａｓｅ－３直接参与凋亡信号 的转导。这样就有可能存在一个Ｃａｓｐａｓｅ和线体的自身反馈的 机制，凋亡刺激导致线粒体细胞色素Ｃ、ＡＩＦ、Ｃａｓｐａｓｅ释放， Ｃａｓｐａｓｅ的活化又促进诱发这一过程，这对凋亡的加速和凋亡 信号的传递又十分重要的意义。 ２诱导肿瘤细胞凋亡的天然抗肿瘤药物 迄今为止，人们已经发现了不计的抗肿瘤药物，其中诱导 鼠后，ｐｒｏＣａｓｐａｓｅ－９首先被裂解活化产生有活性的Ｃａｓｐａｓｅ－９， 通过一些中间过程有活性的Ｃａｓｐａｓｅ－９继而裂解ｐｒｏＣａｓｐａｓｅ－３ 产生有活性的Ｃｓａｐａｓｅ－３，有活性的Ｃａｓｐａｓｅ－３继而剪切另外的 Ｃａｓｐａｓｅ底物，引起级联反应，最终导致细胞凋亡。金丹婷［９］等 人通过酶标法检测到大黄素作用后白血病Ｋ５６２细胞的 Ｃａｓｐａｓｅ－３、８、９活性明显增高，推测大黄素诱导白血病ｋ５６２细 胞凋亡可能与线粒体和死亡受体途径相关。 ２．２姜黄素 姜黄素是姜黄中提取的一种植物多酚，具有广泛的应用价 值，包括抗炎、抗氧化、抗人类免疫缺陷病毒、抗肿瘤、抗突变 等，也是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分。近年它的抗肿 瘤作用成为国内外研究的热点。 刘特等 叼通过蛋白免疫印记研究发现，姜黄素在诱导人脑 胶质瘤细胞凋亡过程中可以下调Ｂｃｌ－２和上调Ｃａｓｐａｓｅ－８的表 达量。杨永杰［１１］研究发现姜黄素在一定浓度范围内能够明显 抑制胃癌ＳＧＣ７９０１细胞增殖，且抗凋亡基因Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达量 下降。何庆芝＿＿】ｚｊ研究发现姜黄素处理人肝癌ＨｅｐＧ－２细胞４８ ｈ后，细胞生长受到，细胞凋亡增加，并伴随着细胞ＢｃＦ２ ｍＲＮＡ表达的下调以及Ｂａｘ ｍＲＮＡ表达的上调，并出现明显 的剂量反应，推测姜黄素可能通过该途径诱导ＨｅｐＧ－２细胞凋 亡。 ２．３冬凌草甲素 冬凌草甲素（Ｏｒｉｄｏｎｉｎ）是从冬凌草（Ｒａｂｄｏｓｉａ Ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ Ｈａｒａ）中提取出来的一种贝壳杉烯二萜类化合物的最主要成 分。其具有抗炎、抗菌和抗肿瘤的作用。目前很多研究发现冬 凌草甲素参与肿瘤细胞的凋亡，从而很好的起到抗肿瘤活性作 用。 Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｃａｓｐａｓｅ－７的直接抑制因子即直 接作用与级联反应的最终效应蛋白Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｃａｓｐａｓｅ－７，也 可以通过ｐ２１间接抑制Ｃａｓｐａｓｅ－３，从而阻断细胞的凋亡过程。 宋芳［１。］等人研究发现，冬凌草甲素降低人胰腺癌ＳＷ１９９０细胞 中Ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｍＲＮＡ的表达，解除其对Ｃａｓｐａｓｅ－３的抑制，促进细 胞凋亡。车宪平［１ ］在研究冬凌草甲素诱导膀胱癌ＭＢ４９细胞 凋亡发现，采用分光光度法检测Ｃａｓｐａｓｅ家族，随着冬凌草甲素 作用时间的延长，ＭＢ４９细胞的Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｃａｓｐａｓｅ－９活性均 逐渐提高，但Ｃａｓｐａｓｅ－８活性并不随时间的延长而提高，应该说 明冬凌草甲素可能通过Ｆａｓ／ＦａｓＬ－线粒体途径诱发ＭＢ４９细胞 凋亡。彭蕾［１ ］等人研究发现冬凌草甲素对人肺腺癌细胞株 ＳＰＣ－Ａ－１细胞具有抑制增值和诱导凋亡作用，其机制可能与上 调Ｂａｘ／Ｂｃｌ－２比例和上调ｐ２１ ｍＲＮＡ表达相关。 ２．４大蒜素 大蒜在我国有着悠久的食用历史，大蒜素的主要有效成分 为含硫化合物如二烯丙基硫（Ｄｉａｌｌｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ，ＤＡＳ）、二烯丙基 二硫（Ｄｉａｌｌｙｌ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ，ＤＡＤＳ）和二烯丙基三硫（Ｄａｉｌｌｙｌ ｔｒｉｓｕｌ— 四川生理科学杂志２０１０；３２（４） １７１ ｆｉｄｅ，ＤＡＴＳ）。近年来的体外实验证明大蒜素能够通过直接杀 伤肿瘤细胞及调节免疫功能来干扰肿瘤细胞的生长途径来抑 制肿瘤的发生。相对于目前临床上被广泛应用的一般化疗药 物，大蒜素几乎没有毒副作用，不引起体内炎症反应，对机体正 常的细胞影响很小。 最近的研究表明【１ 大蒜素诱导的人胆管癌细胞的凋亡与 细胞ＤＮＡ期阻滞密切相关。Ｙａｎｇ等［１。］研究结肠癌Ｃ０一 ＬＯ ２０５细胞经过ＤＡＤＳ处理后可促进Ｃａｓｐａｓｅ－３、Ｃａｓｐａｓｅ－８和 Ｃａｓｐａｓｅ－９的活性，并且呈现时间依赖性。在使用Ｃａｓｐａｓｅ广谱 抑制剂（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）后再加用ＤＡＤＳ作用ＣＯＬ０２０５细胞后 可以抑制ＤＡＤＳ对其诱导的凋亡作用。Ｃｈｕｎｇ等Ｌｌ 研究发 现，ＤＡＴＳ可引起细胞色素Ｃ、Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｃａｓｐａｓｅ－９的表达增 加。用ＤＡＴＳ处理前列腺癌细胞诱导凋亡，在半胱天冬酶抑制 剂ｚＶＡＩ）－ｆｍｋ和Ｃａｓｐａｓｅ－９特异性抑制剂ｚＬＥＨＤ－ｆｍｋ影响下 其诱导细胞凋亡的作用明显减弱，细胞凋亡蛋白酶Ｃａｓｐａｓｅ－３ 的活性明显增加。 ２．５青蒿素及其衍生物 青蒿素（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）最初是由我国学者从菊科植物黄花 蒿（Ａｒｔｅｍｉｓｉａａｎｎｕａｌｉｎｎ）叶中提取分离的具有过氧化基团的倍 半萜内酯类化合物，青蒿琥酯（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）、蒿甲醚（Ａｒ— ｔｅｍｅｔｈｅｒ）和二氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）等均为青蒿素衍 生物，近年来发现青蒿素与其衍生物具有明确的体内外抗肿瘤 活性，就诱导细胞凋亡方面的研究如下。 Ｈｅ等［２ ］最近报道二氢青蒿素能增强死亡受体５活性并激 活死亡受体和线粒体通路诱导细胞凋亡。邵义如等［２ｏ］研究表 明Ｃａｓｐａｓｍ３活化是双青蒿素诱导结肠癌细胞ＳＷ４８０凋亡中 关键性环节，由于Ｃａｓｐａｓｅ－３位于凋亡信号转导通路最下游，因 此双青蒿素对Ｃａｓｐａｓｅ－３的激活，是否是通过其它途径，或者多 种途径的交互作用，有待进一步研究。Ｌｕ等ｌ２妇发现二青蒿素 在诱导白血病细胞ＨＬ－６０凋亡过程中除线粒体膜电位下降、 Ｃａｓｐａｓｅ－９激活外还伴随Ｃａｓｐａｓｅ－８激活。Ｃｈｅｎ等也发现二青 蒿素除下调Ｂｃｌ一２和上调Ｂａｘ外，能同时升高Ｆａｓ和激活 Ｃａｓｐａｓｅ－８。 ３展望 抗肿瘤药物现在已经成为不可缺少的治疗肿瘤的方法之 一，目前抗肿瘤药物的研发与应用已经成为生物医药科学的一 个迅速发展的重要领域，天然抗肿瘤药物的研究现目前已经成 为国内为研究的热点，其抗肿瘤作用也是显而易见的。抗肿瘤 药物筛选的基本条件是在药物靶点的基础上，建立适当的分析 和检测方法，发现新的具有治疗作用的药物，现在通过诱导细 胞凋亡而达到治疗肿瘤的研究方法越来越多，以诱导细胞凋亡 的抗肿瘤药物应运而生。深入研究细胞凋亡的作用机制有利 于开发相应的抗肿瘤药物，从而达到阻断肿瘤的发展和发生的 可能。 参考文献 １ Ｋｅｒｒ ＪＲ，Ｗｙｌｌｉｅ ＡＨ，Ｃｕｒｒｉｅ ＡＲ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：Ａ ｂａｓｉｃ ｂｉｏｌｏｇｉａｅｌｐｈｅ－ ｎｏｍｅｎｏｎ ｗｉｔｈ ｗｉｄｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１９７２，２６（４）：２３９—２５７． ２杨全会，许荣煜．细胞凋亡与肿瘤Ｉ－Ｊ３．生理学科进展，２００６，３７ （４）：３７３—３７８． ３ Ｎｏｍｕｒａ Ｊ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｋ，Ｉｇｃｈｉ—Ａｒｉｇａ ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｉｎ— ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ＭＳＳＰｌ－Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００５，１４（５）：１３０５—１３０９． ４ Ｗａｎｇ ＺＢ，Ｌｉｕ ＹＱ，Ｃｕｉ ＹＦ．Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ，２００５，２９（７）：４８９－－４９６． ５ Ｌｕ ＣＸ，Ｆａｎ ＴＪ，Ｈｕ ＧＢ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ａｐｏｐ— ｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｓｉｎｃｅ ２００３，３５（５８）：８８１－－８８５． ６Ⅵｒａｌｌａｃｅ ＤＣ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍａｎａｎｄ ｍｏｕｓｅｌ－Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９，２８３（５４０７）：１４８２—１４８８． ７ Ｌｕｏ Ｘ。Ｂｎｄｉｈａｒｄｊｏ Ｉ，Ｚｏｕ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｄ，ａ Ｂｃ卜２ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ， ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｃ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｃｔｉ－ ｖａｔｌｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９８，９４（４）：４８１—４９０． ８王春光，刘北忠，金丹婷，等．大黄素对裸鼠体内Ｋ５６２细胞移植瘤 的抑制作用及其与控制Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｃａｓｐａｓ￣９表达的关系［Ｊ］．中 草药，２０１０，４ｌ（５）：７５ｌ一７５６． ９金丹婷，刘北忠，刘畅，等．大黄素诱导白血病Ｋ５６２细胞凋亡的实 验研究［Ｊ］．重庆医科大学学报，２００９，３４（７）：８２２－－８２５． １Ｏ刘特，黄文彬，赖东梅，等．姜黄素对人脑胶质瘤细胞凋亡作用及其 对Ｂｃｌ－２与Ｃａｓｐａｓｅ ８诱导表达的影响ｌ－Ｊ－Ｉ．中国癌症杂志，２００９，１９ （４）：２４７—２５１． １１杨永杰．姜黄素对胃癌ＳＣ￣＇７９０１细胞生长及Ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白表达的 影响口］．医学临床研究，２０１０，２７（６）：１Ｏ８６—１０８８． １２贺庆芝，曾怀才，于伟霞，等．姜黄素致ＨｅｐＧ－２细胞的凋亡作用及 对ｂｃｌ－２／ｂａｘ表达的影响Ｉ－Ｊ］．实用医学杂志，２０１０，２６（３）：３５８— ３６０． 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