维普资讯 http://www.cqvip.com 临床肺科杂志 ２００２年８月 第７卷第３期 ４３ 激素抵抗性哮喘药物治疗近况 梁永华 综述 熊君福。审校 梧州市工人医院 ５４３００１ 。广西医科大学第一附属医院 ５３００００ 支气管哮喘（哮喘）常用药物包括糖皮质类固醇激素、Ｂ一受 体兴奋剂、Ｍ受体阻断剂（溴化异丙托品）、茶碱及抗过敏药物 等。合理应用可使大多数患者症状得到有效控制。但临床仍有 极少部分哮喘患者经大剂量激素治疗后其肺功能和症状都没 有改善，这部分对激素治疗效果不明显的哮喘称为激素抵抗性 哮喘（ｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｓｔｈｍａ简称ＳＲＡ）。ＳＲＡ分为两型：Ｉ型 即部分激素抵抗型（又称激素依赖型哮喘），Ⅱ型即完全的激素 抵抗型。对激素治疗完全没有反应。但因ＳＲＡ的治疗棘手及预 后较差，近年国内外进行了许多药物治疗的探索，本文就近几 年的药物治疗进展做一综述。 １环孢素Ａ（ＣＳＡ） ＣＳＡ为一种真菌的多肽产物，是一种免疫抑制剂。小剂量 ＣＳＡ已证实试用于治疗包括哮喘在内的多种免疫性疾病，它可 通过抑制细胞因子的形成影响Ｔ淋巴细胞功能，抑制Ｔ细胞产 生细胞因子。体内和体外研究还发现，它可影响人肥大细胞产 生组胺、前列腺素Ｄ 和白三烯ｃ 。王建平等 应用胚鼠哮喘模 型观察ＣＳＡ对哮喘胚鼠气道炎症的影响，结果表明ＣＳＡ对哮 喘的气道炎症具有明显抑制作用 李怀臣等 对比ＣＳＡ对哮喘 和地塞米松对哮喘患者外周血单核细胞抑制作用，结果表明对 用植物凝血素刺激的激素抵抗性哮喘患者的淋巴细胞的生长 有抑制作用，Ａｌｅｘａｎｄｅ等对３Ｏ例哮喘成人进行１２周的交叉试 验。发现ＣＳＡ能够显著提高气流率。降低激素用量。ＣＳＡ的主 要副作用为肾毒性和高血压，还有多毛、周围神经炎、肝毒性和 头痛，出现皮肤感觉异常等。尽管ＣＳＡ从理论上和临床上是治 疗ＳＲＡ的理想药物，但潜在的严重副作用和高昂的药价 其应用。因此。在应用ＣＳＡ治疗时一定要考虑风险利益比。 ２氨甲喋呤（ＭＴＸ） ＭＴＸ为叶酸拮抗剂，小剂量（５－２５ｍｇ／ｋｇ・ｗ）使用，其抗 肿瘤作用及毒性作用减弱，而保留哮喘治疗中的抗炎作用。抗 炎机制可能与以下几个方面有关：①抑制碱性粒细胞释放组 胺；②抑制白细胞释放细胞因子；⑧抑制中性粒细胞的趋化作 用。Ｍｕｌｌａｒｋｅｙ最先报道ＭＴＸ有明显激素节省效应。１４例患者 口服小剂量的ＭＴＸ（１５ｍｇ／ｗ）经２４周交叉双盲对照试验后， 强的松的剂量减少了３６．１５ （平均减少１ ７—２６ｍｇ／ｄ）ｌ３］。国内 陶仲为９３年报道氨甲喋呤治疗１２例激素依赖型哮喘，ＭＴＸ 每周１０ｍｇ经６～１８个月的观察。强的松日服量减少，１２例中２ 例完全停用激素。其余１０例强的松减至１ｏ～１５ｍｇ。改为晨１次 服。继后傅丽娅报道应用小剂量氨甲喋呤治疗激素抵抗性哮喘 疗效观察，将患者随机分为对照组和治疗组，结果表明患者从 治疗前每天所需强的松剂量平均２０．６±８．７ｍｇ减到治疗后 ６．３ｍｇ。其中１０例可完全停服强的松 ］。ＭＴＸ毒副作用主要有 轻微的胃肠道反应、头痛、皮疹及肝功能损害，少数患者可见严 重的不良反应如肝纤维化、肺纤维化，骨髓造血机能受抑制和 卡氏肺孢子虫肺病等，应每月监测血常规和肝功能 近年文献 报道氨甲喋呤小剂量治疗ＳＲＡ均取得满意效果。但远期疗效 有待进一步观察。 ３静脉应用免疫球蛋白（ＩＶＩＧ） 免疫球蛋白是治疗人体免疫缺陷的药物，现在应用于治疗 ＳＲＡ 可能的机制为：ＩＶＩＧ有降低血清中ＩｇＥ水平，提高皮质激 素亲和力和减少ＴＨ （Ｔ辅助细胞２）细胞因子的分泌作用，具 有改善肺功能和明显减少糖皮质激素用量的作用 国外已有较 多报道。Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ等 采用每月静脉注射免疫球蛋白０．５～ １．０ｋｇ，５个月，停药后激素吸人剂量和气道反应性降低等疗效 可保持４个月，１４个月后症状消失。Ｌａｎｄｗｅｈｒ等 应用Ｄｕｎ— ｎｃｔｔ多重对照分析ｌ１例严重激素依赖性哮喘者的ＩＶＩＧ治疗． 首次剂量２ｇ／ｋｇ（２０ｍｌ／ｋｇ）无反应渐增至每分钟０．０８ｍｌ／ｋｇ。观 察７个月为全程，结果经７次ＩＶＩＧ治疗，９例口服激素量减少 大于５Ｏ ，另２例分别减至４Ｏ 和４２ 。国内孙涛等一 报道 ＩＶＩＧ治疗２５例小儿哮喘的临床和实验室观察，随机分为ＩＶＩＧ 组和对照组各２５例，结果表现ＩＶＩＧ治疗后临床症状消退时间 缩短，血清ＩｇＧ组水平明显升高，ＩｇＥ明显降低。ＩＶＩＧ为ＳＲＡ 提供一重要药物治疗。ＩＶＩＧ的副作用较轻微。可见发热、肌痛 和头痛。如剂量过大可发生无菌性脑膜炎一 。对反复呼吸道感 染致哮喘发作以及ＳＲＡ患者可考虑作用ＩＶＩＧ的治疗。因费用 较高，所以使其应用受到一定。 ４肝素吸入 肝素可激活抗凝血酶Ⅲ，临床作为抗凝剂而广泛使用。由 于肝素存在硫酸根，具有很强的负电荷。目前研究结果显增，肝 素除具有抗凝活性，还有很多生物学活性。多数学者认为肝素 治疗ＳＲＡ作用机理为：①对支气管平滑肌痉挛的缓解作用是 通过抑制肥大细胞的递质释放；②阻断运动所致的支气管收 缩；③抑制支气管平滑肌收缩。国内张文志等人对１３例哮喘状 态病人使用肝素５０ｍｇ加生理盐水３０ｍｌ超声雾化吸人，第１天 用药后全部病人喘息均减轻；第２天用药后１０例病人哮喘明显 维普资讯 http://www.cqvip.com ４４ 临床肺科杂志 ２００２年８月 第７卷第３期 减轻，双肺哮鸣音完全消失，４例病人喘息明显好转，双肺伴哮 鸣音显著减少。提示肝素降低气道阻力，缓解支气管平滑肌痉 挛，使哮喘患者症状缓解。谷伟等研究吸人肝素对哮喘鼠气道 炎症影响，研究表明肝素可以抑制豚鼠肥大细胞释放颗粒，抑 制血小板激活因子，减少嗜酸细胞在肺组织浸润ｌ８ 。总之，目前 肝素治疗ＳＲＡ的机理尚不十分清楚，可能是多方面的作用。副 作用小，但注意出血情况，监测出凝血时间及凝血酶原时间、血 小板，有出血者禁用。 ５速尿吸入 速尿是一种强利尿剂，主要作用于髓袢升支细胞对ＣＬ， Ｎａ 的重吸收。雾化吸人直接作用：①于支气管粘膜，亦可抑制 ＣＬ、Ｎａ 进入细胞内．防止粘膜水肿导致支气管平滑肌松弛， 减少ＣＬ、Ｎａ 从支气管粘膜分泌，减少痰液生成；②抑制运动 或抗原引起气道内肥大细胞释放介质；⑧减少气道内感觉神经 末梢冲动的传人，抑制气道中神经肽类递质的释放；④促进上 皮细胞释放扩张支气管的前列腺素Ｅ。；⑤对气道平滑肌有舒张 作用。１９８８年意大利学者Ｂｉａｎｃｏ等首先报道吸人速尿能预防 运动性哮喘，这一研究引起国内外学者的极大兴趣，相继许多 学者对此进行了广泛的ｌ临床研究。齐激扬等 ］报告，用速尿超 声雾化吸人治疗未分型的中、重度哮喘急性发作期患者，显示 有较好即时平喘作用及改善通气功能，张倩云等 报道速尿喷 射雾化吸人治疗耐受茶碱及ｐ。受体激动剂的哮喘发作期患者． 取得与齐激扬报道类似的效果。笔者应用速尿喷射雾化吸人治 疗３例激素依赖型哮喘，２例治疗后肺功能（一秒用力呼气量） ＦＥＶ 改善大于１ ５ ，哮喘症状缓解．１例无效。初步研究结果 显示，髓袢利尿剂对ＳＲＡ患者可显著减少激素用量从而显著 减少激素的副作用。速尿副作用出现血钾偏低，只要认真观察 病情，量出而人．适当补钾，可避免上述副作用。因此速尿有可 能成为一种新的非激素抗炎药。 ６抗自三烯药物（Ｉ ＴＳ） 抗ＬＴＳ药物包括ＬＴＳ受体拮抗剂和５一脂氧酶（５－Ｌ０）活性 抑制剂。前者包括有潘鲁司特物质（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、盂鲁司特 （Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）等，后者包括Ｚｉｌｅｕｔｏｎ等。抗ＬＴＳ受体拮抗剂与 位于支气管平滑肌等部位上的Ｉ Ｔ受体选择性结合，竞争性地 阻断半胱氨酰ＬＴＳ的作用，进而阻断器官对Ｉ ＴＳ的反应。５一脂 氧酶活性抑制剂则通过花生四烯酸的５－Ｌ０途径而抑制ＬＴＳ的 合成。‘Ｃｈａｓｔｒｅ等报道ｌ３ 一项随机双盲、设安慰剂对照研究发 现，７９例有哮喘病史ｌ１．Ｏ±３．１年患者，吸人倍氯米松（ＢＤＩ）＞ １５００ｍｇ／ｄ为０．５±０．３年经２周观察后所有患者激素量减半， 同时随机分成两组，分别给予潘鲁司特４５０ｍｇ每日２次或安慰 剂，６周后，安慰剂组ＦＥＶ１降低０．３３±０．２Ｉ ，清晨或晚间的 ＰＥＦ（呼气峰流速值）分别下降４６±７Ｌ／ｒａｉｎ和１８±６Ｌ／ｒａｉｎ，血 浆嗜酸性细胞阳离子蛋白和呼出气一氧化氮含量均显著增加。 而潘鲁司特治疗组则无此改变，提示潘鲁司特可减少激素的用 量。国内扎鲁司特研究协作组对３９０例哮喘患者进行开放性、 非对照、多中心研究，扎鲁司特使病人的ＦＥＶ１由治疗前的２． １１Ｌ上升至治疗后２．２８Ｌ，晨间ＰＥＦ从３１ ５．２２Ｌ／ｒａｉｎ升至３５０． ２７Ｌ／ｒａｉｎ，总体试验结果显示：扎鲁司特疗效较确切．对轻、中、 重度哮喘的治疗有良好的应用价值 。各文献报道抗ＬＴ药物 副作用发生率不一，主要有食欲不振、头痛、肝功能损害、白细 胞下降等 ７展望 综上所述，ＳＲＡ药物治疗已引起人们的广泛重视 近年来 不断推荐应用一系列非激素类抗炎药物，为ＳＲＡ的治疗开拓 出新的领域，许多非激素类抗炎物，具有一定的疗效和优点，但 有些药物的不良反应较皮质类固醇更为严重，并不能完全取代 皮质类固醇。新型特效炎性介质拮抗药或抑制药的大力发掘， 为哮喘治疗提高一个新的水平，准备了必要的物质条件，由于 多种炎性介质或细胞因子在引发哮喘中的作用均不同，故单一 介质拮抗剂治疗欠佳，只有与其它药物结合起来，才能收到理 想的治疗效果。因此，寻找和开发最合适抗炎药物，设计最佳用 药物方案，仍是目前ＳＲＡ治疗中急待解决的问题。 参考文献 １ 王建平，雷茂禄，李怀臣，等．环胞素Ａ对哮喘胚鼠气道炎症的影响． 中华结核和呼吸杂志，１９９８，２１（５０）：２９６～２９７． ２李怀臣，王春霞，陈效原，等．皮质激素与环胞素对哮喘患者外周血单 个核细胞的抑制作用．中结结核和呼吸杂志，１９９９，２２（８）：４９８～４９９． ３徐勤枝，丁民．激素抵抗型哮喘的发病机理和治疗．国外医学，呼吸系 统分册，２０００，２０（２）：８０～８２，８５． ４傅丽娅．小剂量氨甲喋呤治疗激素抵抗型哮喘疗效观察．临床荟萃， ｌ９９８，ｌ３（２２）：ｌ０３０～ｌＯ３１． ５任少华．激素依赖性哮喘节制激素用量的研究．国外医学，内科学分 册，ｉ９９６，２３（３）：ｉ５９～ｌ６２． ６ Ｌａｎｄｗｅｈｒ ＬＰ．ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｓｔ，ｌｌ９８，１１３（５）：ｌ３４７～１３５５． ７孙涛，李永柏，陈坤华，等．静注免疫球蛋白治疗２５例小儿哮喘的临 床和实验室观察．临床儿科杂志，１９９７，１５９２）：９９～１００． ８谷伟，孙丽华，张祖贻等．吸人肝素对哮喘胚鼠气道炎症影响的研究． 中华结核和呼哪样志，１９９９，２２（９）：５７２． ９齐激扬，吕冬青，越瑾．速尿雾化吸人对哮喘发作期患者的平喘作用． 中华结核和呼吸杂志，１９９８，２１（６）：３７４～３７５． １０张倩云，罗惠慧．速尿喷射雾化吸人治疗哮喘发作．广东医学．２００１， ２ｌ（９）：７９１． １１ 扎鲁司特研究协作组．扎鲁司特治疗哮喘的临床疗效和安全性观 察．中国实用内科杂志，１９９９，１９（１１）：６９１～６９３．
