4-((3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯硼酸合成研究

贵州科学３６（１）：２０１８　Ｇｕ￣ｈｏｕ　Ｓｃｉｅｎｅｅ　９１　４一（（３一甲氧基苯基）氨基甲酰基）苯硼酸合成研究　管洪素，胡馨驰，余（贵州省分析测试研究院，贵州摘航　贵阳５５０００２）　要：４一（（３一甲氧基苯基）氨基甲酰基）苯硼酸是合成多种二芳基酰胺衍生物的重要中间体。该系列化合物具有抑制　ＣＣＲ５受体的生物活性。以对甲基苯硼酸为起始原料，经过氧化，酰氯化，酰胺化三步反应首次合成了目标化合物，其结构　经　Ｈ　ＮＭＲ确证。该方法原料廉价易得，操作简便易控且收率较高，反应总收率８０．８％。　关键词：苯硼酸，ＣＣＲ５受体，对甲基苯硼酸，合成　中图分类号：０６２５．５５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００３－６５６３（２０１８）ｏｌ　０９１－０３　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（４·（（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｃａｒｂａｍｏｙ１）ｐｈｅｎｙ１）ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ＧＵＡＮ　Ｈｏｎｇｓｕ，ＨＵ　Ｘｉｎｃｈｉ，ＹＵ　Ｈａｎｇ　（Ｇｕｉｚｈｏｕ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｇｕｉｙａｎｇ　５５０００２，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：　（４一（（３一ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｃａｒｂａｍｏｙ１）ｐｈｅｎｙ１）ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｄｉａｒｙｌａｍｉｄｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｗｈｉｃｈ　ｈａｖｅ　ｔｈｅ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ＣＣＲ５　ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ，　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｃｈｌｏｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｍｉｄａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｐ－ｔｏｌｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ａｓ　ｔｈｅ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａ１．Ｔｈｅｎ　ｉｔｓ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｗａｓ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｂｙ　Ｈ　ＮＭＲ．Ｔｈｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｈａｓ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｃｈｅａｐ　ａｎｄ　ｅａｓｙ—ｔｏ－ｇｅｔ　ｒａｗ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ。ｅａｓｙ　ｔｏ　ｏｐｅｒａｔｅ，ａｎｄ　ｈｉｇｈ　ｙｉｅｌｄ．Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｙｉｅｌｄ　ｒｅａｃｈｅｄ　ｕｐ　ｔｏ　８０．８％．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ；ＣＣＲ５　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｐ－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　二芳基酰胺衍生物是一类重要的ＣＣＲ５受体拮　神经变性疾病等药物的重要靶分子，二芳基酰胺衍　抗剂，能够有效地竞争性抑制ＣＣＲ５受体的活性。４　一生物具有抑制ＳＩＲＴ２分子的生物活性，从而对神经　变性起到保护作用　ｊ。有研究表明，二芳基酰胺类　（（３一甲氧基苯基）氨基甲酰基）苯硼酸作为一种　重要的二芳基酰胺衍生物，可合成多种具有生物活　性的药物分子，用于治疗哮喘，特应性皮炎和过敏，　化合物可有效抑制溶性环氧化物水解酶（ｓＥＨ），从　而治疗高血压，血管炎症等　Ｊ。除此之外，Ｈｏｌｓｏｎ　等发现一些二芳基酰胺衍生物具有抗癌　Ｊ，驱肠　虫以及抗微生物　一　，抑制组蛋白脱乙酰酶　等潜　在活性　类风湿性关节炎，结节病，动脉粥样硬化，牛皮癣以　及自身免疫性疾病（如多发性硬化和炎症性肠病）　等¨　。另外，人类ｓｉｔｒｕｉｎ　２（ＳＩＲＴ２）是用于开发治疗　［３３］　ＳＵＨＡＬＵＫＯＶ　Ａ　Ｐ．Ｗａｖｅ　ｔｈｅｏｒｙ［Ｍ］．Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，１９９５：１７－２３．　［３４］ＬＩＵ　Ｙ，ＧＡＯ　Ｙ，ＸＵ　Ｃ　Ｊ．Ｕｓｉｎｇ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｔｏ　ｍａｎｉｐｕｌａｔｅ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｏｂｊｅｃｔ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ　Ｐｈｙｓ　Ｂ，２０１３，２２（９）：　０９７５０３．　收稿日期：２０１７—０６—２１；修回日期：无　作者简介：陶必修（１９４２一），男，教授，研究方向：物理学，宇宙学，生　物物理。　９２　化学科学／Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　第３６卷　目前，没有关于４一（（３一甲氧基苯基）氨基甲　酰基）苯硼酸的合成报道，本文设计了标题化合物　的合成路线。以对甲基苯硼酸为起始原料，先将甲　基用高锰酸钾氧化成羧基，然后羧基变成酰氯，最后　与邻甲氧基苯胺的氨基发生酰胺化反应生成酰基结　构，得到目标产物，具体合成路线见图１。　．　０　图１　４一（（３一甲氧基苯基）氨基甲酰基）　苯硼酸的合成路线　Ｆｉｇ．１　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ（４一（（３一ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）　ｃａ￣ａｍｏｙ１）ｐｈｅｎｙ１）ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　１　实验部分　１．１　主要仪器与试剂　核磁共振波谱仪（Ａｖａｎｃｅ　５００　ＭＨｚ），瑞士Ｂｒｕｋ—　ｅｒ公司；增力电动加热搅拌器（ＪＪ一１），巩义市科华　仪器设备有限公司；电子天平（ＦＡ１６０４Ａ），上海精　天电子仪器有限公司；三用紫外分析仪，上海市安亭　电子仪器厂；旋转蒸发仪（ＲＥ一２０００），上海亚荣生　化仪器厂。　所有试剂均为市售化学纯和分析纯；柱层析使　用２００～３００目硅胶；所有溶剂用前重新蒸馏。　１．２合成过程　１．２．１　４一羧基苯硼酸（１）的制备　将氢氧化钠（５．８４　ｇ，１４６　ｍｍｏ１）溶于３００　ｍＬ水　中，加入对甲基苯硼酸（１０．Ｏ０　ｇ，７３　ｍｍｏ１），分批次　缓慢加入高锰酸钾（２３．０５　ｇ，１４６　ｍｍｏ１）的水（５００　ｍＥ）溶液。加毕，升温至１００℃回流，搅拌反应过　夜。反应完全后，降温至５０℃，加入２００　ｍＬ乙醇，　过滤除去ＭｎＯ，，浓缩滤液至１００　ｍＬ。用盐酸慢慢　将浓缩液调至酸性，有沉淀生成，过滤，滤饼用少量　水洗涤并用水重结晶得到无色固体（１０．３０　ｇ，　８５％）。　１．２．２　４一氯羰基苯硼酸（２）的制备　在０℃条件下，向４一羧基苯硼酸（１０．００　ｇ，６０　ｍｍｏ１）的二氯甲烷（１００　ｍＬ）溶液中滴人催化量的　ＤＭＦ和草酰氯（１９．０１　ｇ，１５０　ｍｍｏｌ，１２．８６　ｍＬ）溶液。　搅拌反应３０　ｒａｉｎ后，升温至室温，再搅拌３　ｈ。将反　应混合物浓缩，得到产物（１０．９３　ｇ，９９％），直接用于　下一步的反应。　１．２．３　４一（（３一甲氧基苯基）氨基甲酰基）苯硼酸　（３）的制备　将问甲氧基苯胺（８．６１　ｇ，７０　ｍｍｏ１）溶于Ｎ，Ｎ一　二甲基甲酰胺（１００　ｍＬ），滴加４一氯羰基苯硼酸　（１０．Ｏ０　ｇ，５４　ｍｍｏ１）的Ｎ，Ｎ一二甲基甲酰胺（１００　ｍＬ）溶液，滴毕，室温反应２　ｈ。反应完成后，将反应　液倒人冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼用碳酸氢钠　的饱和水溶液在搅拌下洗涤。再次抽滤，滤饼用正　己烷打浆后得到白色固体（１４．０５　ｇ，９６％）。　２结果与讨论　本文以对甲基苯硼酸为起始原料经三步反应得　到目标化合物，设计了平行实验对反应中ＫＭｎＯ　的　加入方式，间甲氧基苯胺的用量以及原料的滴加顺　序进行了优化，具体如下。优化后工艺的总收率达　至Ｕ　８０．８％。　２．１化合物１的合成　ＫＭｎＯ　的加入会使反应体系放出大量的热，反　应体系温度过高，反应过于剧烈会使副产物增多，反　应收率降低。ＫＭｎＯ　应分批次加入，每次加入间隔　注意控制温度不高于１００℃。本文经过一系列探　索，最后分６批加入ＫＭｎＯ　（１．０５　ｇ，２．Ｏ０　ｇ，５．００　ｇ，５．Ｏ０　ｇ，５．Ｏ０　ｇ，５．００　ｇ），每批间隔５分钟。该步　反应最后优化后收率为８５％。　２．２化合物２的合成　４一羧基苯硼酸与草酰氯反应开始时会比较剧　烈，反应初始时需要严格控制温度。温度过低反应　开始不发生，当升至室温时，反应剧烈发生，总反应　时间减少，但副产物过多，产率相应降低；温度过高，　反应一开始就剧烈发生，后升至室温反应较为缓慢，　贵州科学３６（１）：２０１８　Ｇｕｈｈｏｕ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　９３　但是总反应时间减少，收率也降低。反应开始最适　宜的温度是０℃～５ｑＣ，但０℃比较容易达到。具体　物，在医药方面具有广阔的发展前景和研究价值，对　其合成的探讨有助于新药的研发。本文以对甲基苯　结果见表１：　表１　温度对合成化合物２的产率的影响　Ｔａｂ．１　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　２　２．３化合物３的合成　问甲氧基苯胺与４一氯羰基苯硼酸反应比较剧　烈，在化合物３的制备过程中分别用Ｎ，Ｎ一二甲基　甲酰胺稀释，将４一氯羰基苯硼酸溶液滴加入间甲　氧基苯胺溶液，反应过程中反应体系会放热，滴加过　程尽量缓慢，能够有效地减少副产物，提高反应收　率。另外间甲氧基苯胺与４一氯羰基苯硼酸的投料　比也会影响反应的收率。具体讨论如下表，当甲氧　基苯胺用量越多，反应时间相应减少，收率增加。当　用量达到１．１　ｅｑ．时，反应收率相对较高，继续增加　其用量，收率无明显变化。　表２　间甲氧基苯胺的用量对反应收率的影响　Ｔａｂ．２　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｍｏｕｎｔ　ｏｆ　３一ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　２　结论　标题化合物作为一种重要的二芳基酰胺衍生　硼酸为起始原料经三步反应成功地合成了目标化合　物。该合成工艺路线简单易操作，原料廉价易得，后　处理简单，收率较高，适合工业化生产。　参考文献【ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ】　［１］　ＢＯＮＤＩＮＥＬＬ　Ｗ　Ｅ，ＮＥＥＢ　Ｍ　Ｊ．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｅｎｚａｎｉｌｉｄｅｓ　ａｓ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣＣＲ５　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｗ０／２００４／０１０９４３［Ｐ］．　２００４－０２－０５．　［２］ＳＡＫＡＩ　Ｔ，ＭＡＴＳＵＭＯＴＯ　Ｙ，ＩＳＨＩＫＡＷＡ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｓｉｇｎ，　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ·－ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｓｉｒ·－　ｔｕｉｎ　２（ＳＩＲＴ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｂｅｎｚａｍｉｄｅ　ｓｋｅｌｅｔｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒ－　ｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，２３（２）：３２８．　［３］ＺＡＶＡＲＥＨ　Ｅ　Ｒ，ＨＥＤＡＹＡＴＩ　Ｍ，ＲＡＤ　Ｌ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｓｉｇｎ，　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　４－ｂｅｎｚａｍｉｄｏｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｈｙｄｒａｚｉｄｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ｎｏｖｅｌ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｅｐｏｘｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉ—　ｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｉｒａｎｉａｎ　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，１３　（Ｓ１）：５１—５９．　［４］ＶＡＬＥＮＴＥ　Ｓ，ＲＯＤＲＩＧＵＥＺ　Ｖ，ＭＥＲＣＵＲＩＯ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｕｒｅ　ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ　ｏｆ　ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ—ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ：ＬＳＤ１　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，　ｇｅｎｅ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｃｌｏｎｏ—　ｇｅｎｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ｍｕｒｉｎｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，９４：１６３—１６７．　［５］　ＹＡＮＧ　Ｓ　Ｍ，ＨＵＡＮＧ　Ｚ　Ｎ，ＺＨＯＵ　Ｚ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—　ｂａｓｅｄ　ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ　ａｎｔｉｔｕ—　ｎｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｄｉａｒｙｌ　ｅｔｈｅｒ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒ－　ｍａｃａｌ　Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２０１５，３８（１０）：１７６１—１７７３．　［６］　ＫＲＡＴＫ￣Ｍ，ＶＩＮ￥ＯＶＡ　Ｊ．Ｓａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅ　Ｎ—ｍｏｎｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔ—　ｅｄ　ｃａｒｂａｍａｔｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙｒ，２０１６，２４（６）：１３２２—１３２５．　［７］ＣＨＡＲＬＥＳ　Ｅ　Ｓ，ＲＡＯ　Ｋ　Ｖ　Ｂ，ＳＨＡＲＭＡ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ，ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ　ａｎｄ　ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓ　ａｓ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ　ａｎｄ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｄｉｅ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９８２，３７（６）：４１３．　［８］Ｈｏｌｓｏｎ　Ｅ，Ｗａｇｎｅｒ　Ｆ　Ｆ，Ｗｅｉｗｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｈｉｓ—　ｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ：ＵＳ２０１４００８０８０２　Ａ１［Ｐ］．２０１４－０３—２０．　收稿日期：２０１７—１１—０７；修回日期：２０１７—１１—０７　作者简介：管洪素，女，本科，研究方向：化工。