维普资讯 http://www.cqvip.com 重庆医科大学学报２００７年第３２卷第８期（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２００７．Ｖｏ１．３２ Ｎｏ．８） 一８５１一 论 著 文章编号：０２５３—３６２６（２００７）０８－０８５ １—０５ 实验性变态反应性脑脊髓炎大鼠视神经的病理学改变 许娜，李平华 （重庆医科大学附属第一医院眼科，重庆４０００１６） 【摘要】目的：动态观察实验性变态反应性脑脊髓炎（Ｅｘｐｅｉｒｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）大鼠视神经的病理学变化。 方法：建立ＥＡＥ大鼠模型，采用光镜及透射电镜分别观察第８，１２，１８及３０天大鼠视神经形态学改变。结果：各个时间段视神经 发生了不同程度的改变，光镜下表现为不同程度的神经纤维空泡样变性，轴束不规则肿胀，炎细胞浸润，大量胶质细胞和胶原组 织形成增生组织成网状。电镜下主要表现为轴突内空泡样变性、髓鞘松解、脱落、微丝微管消失等。结论：ＥＡＥ大鼠的视神经发 生了较为严重的病理学改变。 【关键词】脑脊髓炎；实验性自身免疫性；视神经炎；脱髓鞘 【中国图书分类法分类号】Ｒ７７４．６；Ｒ３６３ 【文献标识码】Ａ 【收稿日期】２００６—１１－２４ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒ、，ｅ ｉｎ ＥＡＥ Ｕ Ｎａ．ｅｔ ａｌ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｐａｈｔｏｌｏｇｉｃｌａ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎ ＥＡＥ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ８，１２，１ ８，ａｎｄ ３０ｄａｙ ｇｒｏｕｐｓ．ｈＴｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｕｓｉｎｇ ｌｉｇｈｔ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｕｎｄｅｒ ｌｉｇｈｔ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，ｔｈｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ｓｈｏｗｅｄ ｂｕｌｂ— ｌｉｋｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ａｘｉｓ ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ ｓｗｅｌｌｉｎｇ，ｐｈｌｅｇｍｏｎｏｓｉｓ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ，ａ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒｍｅｄ ｈｙｐｅｒｐｌｓａｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅ．Ｕｎｄｅｒ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ｔｈｅ ａｘｏｎｓ ｓｈｏｗｅｄ ｂｕｌｂ—ｌｉｋｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｍｙｅｌｉｎ ｓｈｅａｔｈｓ ｗｅｒｅ ｌｏｏｓｅ，ｍｉｅｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｆｉｌｍａｅｎｔ ｄｉｓａｐｐｅａｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｏｆ ＥＡＥ．Ｂｙ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ｔｈｅ ＥＡＥ ａｎｉｍａｉｌ ｍｏｄｅｌ，ｗｅ ｃａｎ ｓｅｅ ｔｈｅ ｐａｈｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎ ＥＡＥ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｐｒｏｖｉｄｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｈｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｔｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｉｔｓ；Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ；Ｏｐｔｉｃ Ｎｅｕｒｉｔｉｓ；Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ 视神经炎（Ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ，ＯＮ）确切发病机制尚 际上ＯＮ和ＭＳ均有血脑屏障的功能失调，使产生 不十分清楚。越来越多的证据表明，ＯＮ的病因多为 脱髓鞘病变的炎症细胞和体液因子能进入ＣＮＳ。磁 自身免疫引起的炎性脱髓鞘，相当多的ＯＮ为多发 共振成像已证实，ＥＡＥ动物模型中显示有人类ＯＮ 性硬化的早期表现。实验性变态反应性脑脊髓炎 中相似的视神经对照增强和脱髓鞘形成。本实验通 （Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ） 过建立ＥＡＥ大鼠的动物模型，在不同病程通过光镜 是通过动物对中枢神经系统髓磷脂抗原、髓鞘碱性 及透射电镜从病理组织学角度动态观察ＥＡＥ大鼠 蛋白或者蛋白脂蛋白致敏后诱发的一种自身免疫 视神经的形态学改变。 性疾病，是研究多发性硬化（Ｍｕｈｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ） 免疫病理学机制及其实验性治疗的最佳动物模型。 １材料、试剂和方法 在引起脱髓鞘改变的ＥＡＥ的发病过程中，血脑屏障 渗透性的变化起重要作用，类似这种屏障的破坏也 １．１ 实验动物和试剂 发生在诸如ＯＮ和ＭＳ这样的免疫介导性疾病。实 雌性Ｗｉｓｔｒａ大鼠，６～８周龄，体重为１３０～２００ｇ；￣ｊ（鼠，雌 性，体重为３３０～４０％，由重庆医科大学实验动物中心提供。 作者介绍：许娜（１９７８一），女，硕士生． 卡介苗冻干粉和百日咳疫苗购自卫生部上海生物制品研究 主要研究方向：视神经疾病。 所，医用石蜡油（分析纯）、医用羊毛脂购于重庆化学试剂厂。 维普资讯 http://www.cqvip.com 维普资讯 http://www.cqvip.com 维普资讯 http://www.cqvip.com 一８５４一 重庆医科大学学报２００／年第３２卷第８期（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２００７．Ｖｏ１．３２ Ｎｏ．８） 图８ ＥＡＥ大鼠１８ｄ组。视神经髓鞘塌陷ｘ１２０００ 图９ ＥＡＥ大鼠３０ｄ组，视神经结构逐渐恢复正常 有轻微水肿和脱髓鞘ｘ１２０００ ３讨论 ＯＮ是累及视神经的急、亚急性炎性或脱髓鞘过 程。通过对ＯＮ患者的随访发现约６０％的ＯＮ患者 发展成ＭＳ，而且随着随访时间的延长而比例增加。 然而从现有资料看，国内外视神经炎的基础病理研 究并不多见，有关视神经炎治疗的实验研究尤其是 动物实验研究的资料更是缺乏，致使对ＯＮ的认识 及研究始终进展缓慢，也是视神经炎相关研究难以 深入下去的关键原因。在我国，多发陛硬化的颅神经 损害是比较突出的，尤以视神经损害的多见，这与我 国多发Ｉ生硬化多表现为视神经脊髓炎有关。 近年来大量学者通过对ＥＡＥ大鼠脑和脊髓的 病理改变研究发现１２ Ｉ脊髓的前角、后角、侧角、 管的周围及周边白质内可见大量的炎性细胞浸润， 并且伴有炎性细胞周边白质髓鞘的肿胀，崩解消 失，轴突肿胀，有的甚至消失。同时在脱髓鞘区内可 以见到大量格子细胞存在。在脊髓膜的表面、脑干 内、侧脑室周边的白质内可以看到在小血管周围的 炎细胞浸润伴随周边髓鞘脱失，脑膜也可见炎细胞 浸润。电镜检查可以见到脑和脊髓组织白质的髓鞘 松解、崩解、脱落。这些变化同本实验中视神经的病 理学改变有相似之处。本实验中，光镜下观察视神 经主要表现为视神经肿胀，出现许多大小不等空 泡，轴束不规则肿胀，可见到少量单核细胞、淋巴细 胞浸润，神经内部为大量胶质细胞和胶原组织形成 增生组织成网状，其随着时间推移呈不同程度的交 错变化。超微结构病理变化主要为轴突萎缩、水肿、 空泡样变性和髓鞘松解脱失，板层分离，淋巴细胞 浸润，并随时间延长而加重，在发病的高峰期第ｌ８ 天最明显，随后视神经细胞变性、水肿及坏死逐渐 减轻，有髓纤维的结构逐渐恢复正常。３０天后出现 的修复则还需考虑其自身修复的作用。建立成熟的 ＥＡＥ动物模型表明动物在免疫后ｌ３～ｌ４天发病，ｌ８ 天达到高峰，３０天后基本缓解，Ｇｕｙｔｏｎ等［６１还发现在 ＥＡＥ动物免疫后第８天动物的视网膜电图就发生 了改变，因而我们选择免疫后第８，ｌ２，ｌ８，３０天不 同的时间点对ＥＡＥ大鼠不同发病阶段的视神经病 理学改变进行检测。同时在实验中我们也发现不同 的时间点视神经脱髓鞘后的病理变化不尽相同，这 与本模型的病理改变呈现节段性和局灶性，各动物 的发病情况不一有关。 视神经是由视网膜神经节细胞的轴突组成的。 视神经轴突在离开巩膜筛板后既有髓鞘包裹。从神 经解剖的角度分析，只要病变影响了神经传导的功 能，动物就会表现相应的症状和体症，包括行为学 的改变和对视力的影响。ＯＮ临床多见，但其发病特 点决定了极少有标本提供做组织病理研究，相关实 验性研究的文献报道较少。Ｅｌｌｅｚａｍ等ｌ ７ｌ用脊髓匀浆 免疫视神经钳夹伤后的大鼠，发现轴突能长人视神 经，而用肝匀浆免疫则不能。检测生长抑制蛋白：髓 鞘相关糖蛋白、Ｎｏｇｏ—Ａ、Ｎｏｇｏ－６６受体、硫酸软骨素 维普资讯 http://www.cqvip.com 重庆医科大学学报２００７年第３２卷第８期（ｄｏｕｍａｌ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２，００７．Ｖｏ１．３２ Ｎｏ．８） 一８５５一 蛋白等抗体水平并未升高，从而认为这种作用 ｆｅｒｒｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌ０ｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｅｒｅｂｒｏｖａｓ— 能与对抗脊髓匀浆的抗体有关。ＳｃｈｗａｒｔｚＩｓ］采用一种 ｃｕｌｒａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｌｅｗｉｓ ｒａｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｐｌｓａｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ 精确校准的视神经钳夹伤模型对神经变性类疾病 ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ—Ｉｍｍｕｎｏｌ。１９８７：１０７（１）：５２—６３． 引起的一系列级连反应进行了研究，发现在损伤处 【２］Ｍｅｒｋｌｅｒ Ｄ，Ｅｍｓｔｉｎｇ Ｔ，Ｋｅｒｓｃｈｅｎｓｔｅｉｎｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｅｗ ｆｃｏａｌ ＥＡＥ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ—ｌｉｋｅ ｌｅｓｉｏｎｓ 针对自身抗原的Ｔ细胞介导的免疫反应对损伤的 ｗｉｔｈ ｒａｐｉｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌｍａｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］． 视神经有益，这种保护性的自身免疫反应在一部分 Ｂｒａｉｎ。２００６；１２９（８）：１９７２—１９８３． 个体中可以自发引起，他们采用共聚物一１作为抗原 【３］Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ Ｄ，Ｐｈａｍ—Ｄｉｎｈ Ｄ，Ｒｅｒｎｏｌｄｓ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｘｏｎ ｌｏｓｓ ｉｓ 进行免疫。共聚物一１是一种由４个氨基酸合成的聚 ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｆｉｃｉｔ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｆｌｍａｍａｔｏｒｙ 合物，已经ＦＤＡ批准用于多发性硬化，它可以与髓 ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ。２００６；１９７（２）：３７３－３８５． 鞘相关自身蛋白发生部分交叉反应，从而轻微激活 ［４］Ｃａｖａｌｌｏｔｔｉ Ｄ，Ｄ＇Ａｎｄｒｅａ Ｖ，Ｐａｓｔｏｒｅ ＦＳ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ 自身反应性Ｔ细胞，结果发现它能保护神经元免受 ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｕｈｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｌａ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｉｒｃａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ 钳夹诱导的细胞死亡。Ｇｕｙ［９１等应用腺病毒介导的过 ｏｎ ｒａｔ ｔｈｙｍｕｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２００５；２７（１）：４１－４６． 氧化氢酶的基因转导来降低ＥＡＥ大鼠体内活性氧 【５］Ｚｅｈｎｔｎｅｒ ＳＰ，Ｂｒｉｃｋｍａｎ Ｃ，Ｂｏｕｒｂｏｎｎｉｅｒｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｔｏｒｐｈｉｌｓ ｔｈａｔ 的表达，发现其可以减少活性氧对视神经的损伤作 ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒｌａ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｉｍ— ｍｕｎｏｌ。２００５：１７４（８）：５１２４—５２３１． 用，并推测视神经凋亡发生与氧自由基的介导有 ［６］ Ｇｕｙｔｏｎ ＭＫ，Ｒｏｈｒｅｒ Ｂ，Ｃｒｏｓｓｏｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｏｆ 关，视神经损伤导致自由基的产生增多。在本实验 Ｔｈｅ Ｏｐｔｉｃ Ｎｅｒｖｅ Ｏｃｃｕｒｓ Ｉｎ Ｅａｅ，Ａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ Ｏｆ Ｏｐｔｉｃ Ｎｅｕｒｉ— 中视神经主要表现为脱髓鞘性改变和细胞浸润，造 ｔｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ。２００４；４５（３）：５６３—５７２． 成局部的能量代谢障碍，ＡＴＰ含量减少，使神经通 【７１７ Ｅｌｌｅｚａｍ Ｂ，Ｂｅｒｔｒａｎｄ Ｊ，Ｄｅｒｇｈａｍ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ 透性和组织液含量增加，从而导致轴浆内水含量增 ｒｅｔｉｎａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ— 多，造成轴突肿胀及髓鞘松解。髓鞘脱失和轴突变 ｂｉｏｌ Ｄｉｓ。２００３；２（１）：１－ｌ０． 性的演变可导致视功能的丧失。 【８１８ Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｍ．Ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｃｒｕｓｈ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌ１．２００４：２（６）：４６７—４７１． 【９］Ｇｕｙ Ｊ，Ｓｕｎ Ｌ，Ｑｉ ｘ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉｌａ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ 参考文献 ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｓｏｄ２ Ｇｅｎｅ ｔｒｎａｓｆｅｒ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｌｏｎｇｔｅｒｍ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａＡｇａｉｎｓｔ ｍｙｅｌｉｎ ｆｉｂｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｔｂｅ ＥＡＥ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ …１ Ｋｏｈ ＣＳ，Ｐａｔｅｒｓｏｎ ＰＹ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｓ ｏｆ ｃｅｌｌ—ｔｒａｎｓ一 Ｓｃｉ，２００５；６（２）：１ｌ９７—１２０５． 一—・ －—・ －＋－＋－＋－＋・ （上接第８４５页） ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｎｇｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ 【１０］Ｌｉｎ ＬＹ， ＬＰ，Ｌｉｎ ＪＬ，ｅｔ ａ１．Ｔｉｇｈｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｔａ－ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｅｒａ叨．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３； ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：ｓｅｑｕｅｎｔｉｌａ ９２（８）：９０７—９１２． ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｂｌｃｏｋａｄｅ ａｎａｌｙｓｉ￣Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｅｌｅｃｔｏｒｐｈｙｓｉｏ１．２００２；ｌ３（５）： 【５ ５１Ｇｅｏｒｇ Ｓ，Ｍａｒｅｋ Ｍ，Ｐｅｔｒａ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ ａｆｔｅｒ ４２７－４３１． ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｂｅａｔｓ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ 【１１］Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ Ｄ，Ｍｅｌｅｎｏｖｓｋｙ Ｖ，Ｍａｌｉｋ Ｍ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｌａｎｃｅｔ，１９９９；３５３（９１６２）：１３９０—１３９６． ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｃａｒｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，２００２；６（３）：２６２—２６６． 【６］Ｂａｕｅｒ Ａ，Ｍａｌｉｋ Ｍ，Ｂａｒｔｈｅｌ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ：ａｎ ｉｎ— 【１２］Ｌｏｍｂａｒｄｉ Ｆ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｔ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｕｎｄｅｒ－ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｌａｔｅ ｍｏｒｔｌａｉｔｙ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｉｆｎａｒｃｔｉｏｎ ｓｔｎａｄｉｎｇ ｏｆ ＨＲＶ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ叨．Ｃａｒｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，２００２；６（３）： 田．Ｉｎｔ Ｊ ｅａｒｄｉｏｌ，２００６；１０７（１）：４２＿４７． ２４５－２４９． 【７ ７１Ｂａｒｔｈｅｌ Ｐ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＲＤ，Ｂａｕｅｒ Ａ．Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ Ａｆｔｅｒ Ａ— ｃｕｔｅ Ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ Ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， 【１３］ Ｒｏｖｅｒｅ ＭＴ，Ｐｉｎｎａ ＧＤ．Ｓｈｏｒｔ—Ｔｅｒｍ Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ Ｖａｒｉｂａｉｌｉｔｙ ２００３；１０８（１０）：１２２１—１２２６． Ｓｔｏｒｎｇｌｙ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｓｕｄｄｅｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ 【８］ Ｗｅｌｚｉｇ ＣＭ，Ｓｈｉｎ，Ｄｏｎｇ—Ｇｕ．Ｌｉｐｉｄ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｂｙ Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ Ｉｎ— Ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３：１０７（４）：５６７—５７０． ｃｒｅａｓｅｓ Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ：Ｇ［ｌａｐｈａ］ｉ２，ａ Ｐｏｓ— 【１４］Ｆｒａｎｃｉｓ Ｊ，Ｗａｔｎａａｂｅ ＭＡ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｇ．ＨＲＴ：ａ ｎｅｗ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｆｏｒ ｓｉｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｃｉｒ— ｉｒｓｋ ｏｆ ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅａｔｈ叨．Ａｎｎ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ｅｌ￣ｔｏｒｃａｒｄｉｏｌ，２００５； ｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３；１０８（２２）：２７４３—２７４６． １０（１）：１０２—１０９． 【９］Ｖｉｃｈｔｅｒｌｅ Ｄ，Ｍｅｌｅｎｏｖｓｋｙ Ｖ，Ｓｉｍｅｋ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ 【１５］ Ｍａｎｎｏ Ｄ，Ｗｉｊｅｔｕｎｇａ Ｍ．Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｒｅｖｅｎ— ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓ— ｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｄｄｅｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｄｅａｔｈ：Ｓｕｄｄｅｎ Ｄｅａｔｈ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［ＪＪ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｏｌ。２００６；１７（３）：２８６—２９１． Ｃａｒｅ Ｎｕｒｓｅｓ。２００４：１５（３）：４０４—４ｌ８．
