自噬在肠黏膜屏障功能作用机制的研究进展

２０１７年３月　基础医学与临床　Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｍａｒｃｈ　２０１７　Ｖｏ１．３７　Ｎｏ．３　第３７卷第３期　文章编号：１００１—６３２５（２０１７）０３—０４０５—０５　短篇综述　自噬在肠黏膜屏障功能作用机制的研究进展　王彬彬　，武承凤　，张方信　（１．兰州总医院消化科，甘肃兰州７３００５０；２．甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州７３００００）　摘要：自噬是细胞通过膜囊泡结构降解胞质内大分子物质和受损细胞器维持机体稳态的生物学过程。在肠黏膜　屏障功能发生障碍过程中，自噬对于维持肠上皮细胞的存活起关键性作用。负调控自噬可导致肠道炎性反应和肿　瘤的发生。　关键词：自噬；肠黏膜屏障；肠上皮细胞　中图分类号：Ｒ５７４．５　文献标志码：Ａ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ＷＡＮＧ　Ｂｉｎ．ｂｉｎ　，ＷＵ　Ｃｈｅｎｇ—ｆｅｎｇ　，ＺＨＡＮＧ　Ｆａｎｇ－ｘｉｎ　（１．Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ　７３００５０；２．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｇａｎｓｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ　７３００００，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｓ　ａ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｃｅｌｌｓ　ｍａｉｎｔａｉｎ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ａｎｄ　ｄａｍａｇｅｄ　ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ　ｂｙ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｖｅｓｉｃｌｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｐｌａｙｓ　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｍａｉｎｔａｉ—　ｎｉｎｇ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ａｕｔｏ—　ｐｈａｇｙ　ｍａｙ　ｌｅａｄ　ｔｏ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　肠上皮细胞有助于促进物质的消化和营养的吸　来，自噬参与肠黏膜屏障功能障碍的相关研究已经　成为医学领域的热点问题。因此，了解自噬参与肠　黏膜屏障损伤的机制，对防治肠道炎性反应、感染及　降低危重病人的病死率有重要意义。　收，也可作为屏障抵抗微生物、毒素及食物抗原的入　侵。缺血缺氧、炎性因子、病原入侵及辐射等因素可　引发肠黏膜屏障损伤，导致组织炎性反应持续发生，　使肠腔抗原及细胞旁渗透性增加，引起细菌移位和　内毒素血症。自噬是真核细胞在营养缺乏、氧化应　１　自噬调控　多种自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ，　激、电离辐射和病原体感染等状态下，通过溶酶体降　解衰老细胞器、自身长寿命蛋白及入侵病原体等物　ＡＴＧｓ）参与自噬的形成过程　。ＵＮＣ－５１样自噬活　化激酶－１（ＵＮＣ．５１一ｌｉｋｅ　ｋｉｎａｓｅ一１，ＵＬＫ．１）、ＲＢ１诱导　卷曲螺旋结构一１（ＲＢ１ＣＣ一１，也称ＦＩＰ　２００）、ＡＴＧ１３　质，循环利用降解产物以维持自身基本生命活动需　要的病理生理过程　１－２］。自噬与肿瘤、感染、心血管　疾病和神经退行性病变等疾病密切相关＿２　Ｊ。近年　收稿日期：２０１６．０３．１４　修回日期：２０１６—０５．３０　和ＡＴＧ１０１等多蛋白复合物触发自噬的起始阶段；　基金项目：国家自然科学基金（８１５７０４８１）　通信作者（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ）：ｚｈａｎｇｆｘ５９＠１２６．ＥＯＩＴＩ　４０６　基础医学与临床　Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　双膜囊泡的形成有赖于磷脂酰肌醇３．激酶，催化亚　基３型（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎ０ｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ，ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｕｂ—　脂酶－　一ＰＫＣ￣３１／８信号通路保护肠黏膜屏障功能免　受氧化应激及乙醛等有害物质的破坏　。　ｕｎｉｔ　ｔｙｐｅ　３，ＰＩ３ＫＣ３），也称液泡蛋白分选３４（ｖａｃｕｏ．　１ａｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｏｒｔｉｎｇ　３４，ＶＰＳ３４）、自噬基因ｂｅｃｌｉｎ一１和　３　自噬与肠黏膜屏障功能　３．１　自噬相关蛋白与肠黏膜屏障　自噬／ｂｅｃｌｉｎ．１调节器１（ａｕｔｏｐｈａｇｙ／ｂｅｃｌｉｎ．１　ｒｅｇｕｌａ—　ｔｏｒ一１，ＡＭＢＲＡ１）所形成的多蛋白复合物；ＡＴＧ９和　多种ＡＴＧｓ在肠黏膜屏障功能中扮演重要角　液泡膜蛋白１（ｖａｃｕｏｌｅ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１，ＶＭＰ１）　形成的两个跨膜蛋白系统在高尔基体、内体和自噬　体之间循环再利用，可促进脂类形成隔离膜；　ＡＴＧ１２一ＡＴＧ５．ＡＴＧ１６Ｌ１和微管相关蛋白轻链３（ｍｉ—　ｃｒｏｔｕｂｕｌｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌｉｇｈｔ　ｃｈａｉｎ　３，ＭＡＰ—ＬＣ３，　也称ＬＣ３）．磷脂酰乙醇胺（ｐｈ０ｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎ０ｌａｍｉｎｅ，　ＰＥ）主要促进双膜结构的延伸和闭合，形成成熟的　自噬体；多种可溶性ＮＳＦ附着蛋白受体（ＳＮＡＲＥ）样　蛋白，能促进自噬体和溶酶体间的融合并形成自噬　溶酶体；在低ｐＨ的微环境下，多种溶酶体酶水解复　杂碳水化合物，蛋白质，脂质和核酸。　２肠黏膜屏障功能及调控　肠黏膜屏障是主要由肠上皮细胞（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐ－　ｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ，ＩＥＣｓ）和细胞外成分的组成。肠上皮　细胞侧向膜顶端由ｏｃｃｌｕｄｉｎ、ｃｌａｕｄｉｎ、连接黏附分子　（ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ＪＡＭ）和ｚｏｎｕｌａｅ　ｏｃｃｌｕ—　ｄｅｎｓ（ＺＯ）４个跨膜蛋白组成紧密连接，这些蛋白参　与调控离子、溶质和水分的自由扩散以保持细胞的　极性。目前，引起肠黏膜屏障功能障碍的因素主要　包括缺血再灌注、炎性因子和病原菌入侵。肠缺血　再灌注（ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｉ／Ｒ）诱导产生大量肿　瘤坏死因子一仅（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ一仅，ＴＮＦ—ｏ【）和白　介素一６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．６，ＩＬ．６），抑制细胞外信号通路　调节蛋白激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）１／２信号通路，降低肠上皮细胞的增　殖和迁移，增加细胞凋亡＿４　Ｊ。人类免疫缺陷病毒　（ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｊｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）一１早期感染的　特征是ＨＩＶ．１高水平复制，并联合ＨＩＶ．改变黏膜细　菌（ＨＩＶ．ａｌｔｅｒｅｄ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｃｔｅｒｉａ，ＨＡＭＢ）上调ⅢＶ．１　共受体ＣＣＲ５的表达，增强ＨＩＶ．１感染及肠黏膜大　量ＣＤ４　Ｔ细胞耗竭，导致肠上皮屏障破坏和微生　物易位，微生物易位进一步活化肠道免疫系统，破坏　肠道内环境稳定　Ｊ。表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）通过活化ＥＲＫ和ＥＧＦ受体一磷　色。ＡＴＧ１６Ｌ１（ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ１６一ｌｉｋｅ　１）、　ＡＴＧ５和ＡＴＧ７等在维护潘氏细胞形态和分泌调节　肠道微环境的抗微生物肽等方面发挥重要生物学作　用　。当ＡＴＧ１６Ｌ１、ＡＴＧ５和ＡＴＧ７缺陷则导致小　鼠潘氏细胞结构破坏，分泌功能紊乱，使其颗粒胞吐　通路严重异常，导致过氧化物酶体增殖激活受体　（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）基　因、脂质代谢、急性期反应物、脂肪因子、瘦素及脂联　素及大量细胞因子增加，直接损伤肠黏膜屏障功能，　使肠道菌群易位，加重全身感染　Ｊ。ＡＴＧ１６Ｌ１遗　传基因变异性也会影响潘氏细胞的功能。ＡＴＧ１６Ｌ１　Ｔ３００Ａ基因多态性是克罗恩病（Ｃｒｏｈｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，　ＣＤ）患者的一个特殊亚型，在该类型ＣＤ患者的潘　氏细胞中内质网应激标志物ＧＲＰ７８和ｐＥＩＦ２ｏｔ显著　高表达，增加了大肠杆菌的黏附和侵入的风险，因此　调控ＣＤ患者该类类型细胞的抗微生物功能是很有　必要的　。核苷酸结合寡聚化结构域的含一２（ｎｕ—　ｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ一２，　ＮＯＤ２）和免疫相关的ＧＴＰ酶家族Ｍ（ｉｍｍｕｎｉｔｙ—ｒｅｌａｔ—　ｅｄ　ＧＴＰａｓｅ　ｆａｍｉｌｙ　Ｍ，ＩＲＧＭ）通过参与免疫调节保护　肠黏膜屏障。ＮＯＤ２通过与丝氨酸．苏氨酸激酶２、　ＡＴＧ５、ＡＴＧ７和ＡＴＧ１６Ｌ１等受体蛋白相互作用，诱　导ＤＣｓ抗原呈递使特异性ＣＤ４　Ｔ细胞应答而介导　自噬发生，最终清除或杀灭细菌；ＮＯＤ２和ＡＴＧ１６Ｌ１　基因突变则导致ＣＤ患者树突状细胞自噬诱导缺　陷，导致抗原呈递及细菌清除障碍而影响肠黏膜屏　障功能［１１－ｔ２］。微生物还通过ＮＯＤ２信号诱导典型　的自噬应答反应，防止Ｉ／Ｒ对肠道的损伤，使细胞增　殖并从损伤中恢复过来，以促进伤口愈合　。ＩＲ—　ＧＭ的功能障碍也可导致潘氏细胞的功能异常及促　炎细胞因子增高，最终导致细菌感染不受控制和肠　道炎性反应的发生¨　。　３．２　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路与肠黏膜自噬　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ不仅参与正常细胞的生理代　谢，包括括营养和能量平衡、蛋白质的合成和细胞增　王彬彬　自噬在肠黏膜屏障功能作用机制的研究进展殖调控等，还在多因素导致肠黏膜屏障功能障碍的　调控方面起重要作用。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠的辐射暴露　４０７　决于ｍｉＲ１４２—３ｐ在具体细胞群的内源性和诱导水　平，对于细胞内源性地表达水平低，轻微的上调可使　靶基因表现显著表达的效果；细胞内源性表达水平　高，也能对ＡＴＧ１６Ｌ１表达和自噬活性产生显著的调　节作用，但略有下降　。Ａｒｇｏｎａｕｔｅ（ＡＧＯ）蛋白是　ｍｉＲＮＡ．诱导沉默复合体（ｍｉＲＮＡ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　ｃｏｍｐｌｅｘ，ｍｉＲＩＳＣ）关键组成部分，在调控ｍｉＲＮＡ的　可能通过氧化应激活化ＰＤＫ／Ａｋｔ和ｍＴＯＲ信号通　路引发一系列慢性事件链，下调自噬相关信号通路，　并进一步促进氧化应激，导致慢性肠疾病发生，如炎　性反应性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）、慢　性肠炎和癌症等　。新生儿坏死性小肠结肠炎　（ｎｅｏｎａｔａｌ　ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ　ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ，ＮＥＣ）是早产儿毁　灭性的肠道疾病。在ＮＥＣ大鼠体内自噬相关蛋白　ｂｅｃｌｉｎ．１和ＬＣ３一ｌＩ及凋亡相关蛋白ｃａｓｐａｓｅ－３均明　显上调，并且自噬的发生早于凋亡；而促红细胞生成　素通过Ａｋｔ／ｍＴＯＲ和ＭＡＰＫ／ＥＲＫ信号通路分别抑　制自噬和凋亡的发生，保护肠上皮细胞免受过度损　伤，因此红细胞生成素可能是一种潜在的调节肠黏　膜屏障动态平衡治疗方法＿ｌ　。谷氨酰胺（ｇｌｕｔａ．　ｍｉｎｅ，Ｇｉｎ）是维持肠道生长和完整性的一种必需氨　基酸，可通过双重调控自噬保护肠黏膜屏障。Ｇｉｎ　可能通过抑制ｒｏＴＯＲ和ｐ３８ＭＡＰＫ活性而诱导ＬＣ３．　Ⅱ及自噬体的表达，保护肠上皮细胞免于凋亡，因　此推测Ｇｉｎ可诱导肠黏膜发生自噬，保护肠黏膜屏　障　Ｊ。猪肠上皮细胞（ＩＰＥＣ一１）缺乏Ｇｉｎ可抑制　ｍＴＯＲ和ＭＡＰＫ信号传导途径诱导自噬，导致氨基　酸代谢紊乱；当补充Ｇｉｎ后细胞自噬被抑制，增加细　胞蛋白质含量，促进细胞增殖。Ｇｉｎ的补充逆转了　大多数信号分子的有害变化，这对小肠功能的完整　性大有裨益¨　。　３．３　ｍｉｃｒｏＲＮＡ与肠黏膜自噬　ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一个长度约２２个核苷酸　的小型内源性非编码单链ＲＮＡ，主要调节转录后靶　基因，通过３　非翻译区（３　ＵＴＲ）的特定序列介导翻　译水平的调控。ｍｉＲＮＡ的表达通过抑制自噬反应　导致ＣＤ患者肠组织损伤。ＣＤ患者回肠黏膜上定　植的黏附　侵袭性性大肠杆菌（ａｄｈｅｒｅｎｔ．ｉｎｖａｓｉｖｅ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ，ＡＩＥＣ）通过激活ＮＦ—ＫＢ信号通路上　调ｍｉＲ３０Ｃ、ｍｉＲ１３０Ａ、ｍｉＲ１０６Ｂ和ｍｉＲ９３，这些上调　的ｍｉＲＮＡ可降低ＡＴＧ５、ＡＴＧ１２和ＡＴＧ１６Ｌ１蛋白表　达，抑制自噬水平，导致肠上皮细胞内ＡＩＥＣ数量增　加，加重肠道炎性反应＿１　。ｍｉＲ１４２．３ｐ、ｍｉＲ１０６Ｂ　和ｍｉＲ９３还参与诱导ＡＴＧ１６Ｌ１基因序列突变抑制　自噬表达，参与ＣＤ患者肠道炎性反应的发生　也　。　ｍｉＲ１４２．３ｐ调节ＡＴＧ１６Ｌ１表达和自噬活动可能取　发生中发挥重要作用，而ＡＧＯ２是ＡＧＯ家族中直接　参与ｍｉＲＮＡ前体切割与互补高度相关的成员　。　肠溶微生物毒素通过干扰自噬应答上调ＡＧＯ２，后　者通过调控ｍｉＲ一１４８ａ、ｍｉＲ－１５ｂ、ｍｉＲ一２３ａ和ｌｅｔ一７ｃ　ｍｉＲＮＡ表达，参与ＣＤ相关途径的调控机制　引。　３．４　Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路与肠黏膜自噬　Ｗｎｔ信号通路是一种参与调控胚胎发育，进化　上保守的信号转导途径。经典的Ｗｎｔ作用受体卷　曲蛋白（ｆｒｉｚｚｌｅｄ，Ｆｒｚ）抑制糖原合酶激酶３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｋｉｎａｓｅ　３，ＧＳＫ３），后者引起细胞内Ｂ—ｃａｔｅ—　ｎｉｎ积累，并易位至细胞核，激活基因表达　引。Ｗｎｔ　信号通路可能参与自噬调控损伤肠上皮细胞。　Ｗｎｔｌ信号通路在ＩＢＤ患者受损的肠黏膜上皮隐窝　中被激活，导致Ｂ　ｃａｔｅｎｉｎ蛋白明显表达，而且这些　隐窝中Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ表达水平与ｍＴＯＲ的磷酸化呈正　相关，而与ＬＣ３．ＩＩ和ｐ６２蛋白呈负相关，这表明Ｗｎｔ　信号通路通过激活ｒｏＴＯＲ负调控自噬，从而损伤　ＩＢＤ患者肠黏膜上皮细胞　。　４展望　自噬在肠黏膜屏障功能的发生发展起到重要作　用。鉴于自噬调控的复杂多样性，参与特异性的肠　黏膜屏障功能障碍形成的分子机制仍处于细胞及动　物模型的初步研究阶段。目前关于自噬与肠黏膜屏　障功能障碍的研究多半局限于ＩＢＤ患者，而在高原　胃肠病的发病与防治等方面研究较少，自噬调控的　改变很有可能作为评估肠黏膜屏障功能障碍患者预　后的分子标志物。因此，如何从大量信息中筛选出　肠黏膜屏障功能障碍的特异性分子标志物仍是今后　研究的关键所在。另外，如何调控自噬的状态防治　肠黏膜屏障功能障碍是一个有希望的领域，但仍有　很多问题需要解决，如缺乏体外抗肠黏膜屏障功能　障碍机制在体内的研究证据、如何选择药物制剂以　及如何减低这些药物的毒副作用，等等。目前，自噬　４０８　基础医学与临床　Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１７．３７（３）　调控剂防治疾病的大多数研究主要集中细胞及动物　模型，对于肠黏膜屏障功能障碍的相关研究很少。　随着自噬在肠黏膜屏障功能障碍的深入研究，自噬　调控的监测可作为肠道疾病临床诊断、预后评估及　疗效评价等提供更加有力的证据。　参考文献：　［１］Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ　Ｎ，Ｋｏｍａｔｓｕ　Ｍ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｒｅｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７：７２８—７４１．　［２］Ｇａｌｌｕｚｚｉ　Ｌ，Ｐｉｅｔｒｏｃｏｌａ　Ｆ，Ｌｅｖｉｎｅ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１４，１５９：１２６３—１２７６．　［３］Ｇｒｅｅｎ　ＤＲ，Ｇａｌｌｕｚｚｉ　Ｌ，Ｋｒｏｅｍｅｒ　Ｇ．Ｃｅｌｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４５：１２５０２５６．　ｄｏｉ：１０．１　１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２５０２５６．　［４］Ｂａｎ　Ｋ，Ｋｏｚａｒ　ＲＡ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐ７０Ｓ６Ｋ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１２，　７：ｅ４１５８４．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａ１．ｐｏｎｅ．００４１５８４．　［５］Ｃｈｅｎ　Ｋ，Ｘｉｅ　Ｗ，Ｌｕｏ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｉｓ　ｉｎｊｕｒｅｄ　ｂｙ　ＢＭＰ２／４　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＦ・－ｔｃＢ　ｓｉｇｎａｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｉｓ－－　ｃｈｅｍｉｃ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　Ｉｌｆｎａｍｍ，２０１４，２０１４：　９０１５３０．ｄｏｉ：１０．１　１５５／２０１４／９０１５３０．　［６］Ｄｉｌｌｏｎ　ＳＭ，Ｌｅｅ　ＥＪ，Ｄｏｎｏｖａｎ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ一１　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ＣＤ４　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ　ｅｘ　ｖｉ—　ｖｏ　ｂｙ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｅｓ　ａｌｔｅｒｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＩＶ一１　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１６，１３：５．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９７７—　０１６—０２３７—１．　［７］Ｓａｍａｋ　Ｇ，Ａｇｇａｒｗａｌ　Ｓ，Ｒａｏ　ＲＫ．ＥＲＫ　ｉｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ＥＧＦ—　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｉｇｈｔ　ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ａｄｈｅｒｅｎｓ　ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｉｎ　ａｃｅｔｌａｄｅｈｙｄｅ—ｔｒｅａｔｅｄ　Ｃａｃｏ一２　ｃｅｌｌ　ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ　［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１　１，３０１：　Ｇ５０—５９．　［８］Ｃａｄｗｅｌｌ　Ｋ，Ｐａｔｅｌ　ＫＫ，Ｋｏｍａｔｓｕ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｏｍｍｏｎ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　Ａｔｇｌ６Ｌ１，Ａｔｇ５　ａｎｄ　Ａｔｇ７　ｉｎ　ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｐａｎｅｔｈ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　Ｃｒｏｈｎ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００９，５：２５０—２５２．　［９］Ｃｏｎｗａｙ　ＫＬ，Ｋｕｂａｌｌａ　Ｐ，Ｓｏｎｇ　ＪＨ，ｅｔ　ａ１．Ａｔｇｌ６１１　ｉｓ　ｒｅ－　ｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｃｅ　ｆｒｏｍ　Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ『Ｊ　１．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ—　ｙｇ，２０１３，１４５：１３４７—１３５７．　［１０］Ｄｅｕｒｉｎｇ　ＪＪ，Ｆｕｈｌｅｒ　ＧＭ，Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖ　ＳＲ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｏｍｉｃ　ＡＴＧ１６Ｌ１　ｒｉｓｋ　ａｌｌｅｌｅ。ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ　Ｐａｎｅｔｈ　ｃｅｌｌ　ＥＲ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ　Ｃｒｏｈｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．　Ｇｕｔ，２０１４，６３：　１０８１．１０９１．　［１１］Ｃｏｏｎｅｙ　Ｒ，Ｂａｋｅｒ　Ｊ，Ｂｒａｉｎ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．ＮＯＤ２　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ—　ｄｕｃｅｓ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｈａｎｄｌｉｎｇ　ａｎｄ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０１０，　１６：９０—９７．　［１２］Ｓｃｈａｒｌ　Ｍ，Ｒｏｇｌｅｒ　Ｇ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｙｓ—　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］？Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，２０１２，３０　Ｓｕｐｐｌ　３：１２—　１９．　［１３］Ｐｅｒｅｚ—Ｃｈａｎｏｎａ　Ｅ，Ｍｉｉｈｌｂａｕｅｒ　Ｍ，Ｊｏｂｉｎ　Ｃ．Ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ－－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｉｎ－・　ｊｕｒｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ—　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　２（ＮＯＤ２）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，　２０１４，１８４：２９６５—２９７５．　［１４］Ｓｐａｌｉｎｇｅｒ　ＭＲ，Ｒｏｇｌｅｒ　Ｇ，Ｓｃｈａｒｌ　Ｍ．Ｃｒｏｈｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｌｏｓｓ　ｏｆ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｏｒ　ａ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ？［Ｊ］．Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，　２０１４，３２：３７０—３７７．　［１５］Ｄａｔｔａ　Ｋ，Ｓｕｍａｎ　Ｓ，Ｆｏｍａｅｅ　ＡＪ　Ｊｒ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ　ｐｒｏｍｏｔｅｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ，ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｍＴＯＲ　ｖｉａ　ＰＩ３　Ｋ／Ａｋｔ，　ａｎｄ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１４，５７：１６７—１７６．　［１６］Ｙｕ　Ｙ，Ｓｈｉｏｕ　ＳＲ，Ｇｕｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｅｘｐｅｉｒｍｅｎｔａｌ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ　ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１３，８：ｅ６９６２０．ｄｏｉ：　１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａ１．　ｐｏｎｅ．００６９６２０．　［１７］Ｓａｋｉｙａｍａ　Ｔ，Ｍｕｓｃｈ　ＭＷ，Ｒｏｐｅｌｅｓｋｉ　ＭＪ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｕｎｄｅｒ　Ｂａｓａｌ　ａｎｄ　ｓｔｒｅｓｓｅｄ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｙｇ，２００９，　１３６：９２４—９３２．　［１８］Ｚｈｕ　Ｙ，Ｌｉｎ　Ｇ，Ｄａｉ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｌ—Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ—　ｄｕｃｅｓ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ａｌｔｅｒｓ　ｔｈｅ　ｒｏＴＯＲ　ａｎｄ　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｐｏｒｃｉｎｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，２０１５，４７：２１８５—２１９７．　［１９］　Ｎｇｕｙｅｎ　ＨＴ，Ｄａｌｍａｓｓｏ　Ｇ，Ｍｔｔｌｌｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｏｈｎ’ｓ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｄｈｅｒｅｎｔ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ｍｏｄｕ—　ｌａｔｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｒｅ—　ｄｕｃｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１４，１４６：　５０８—５１９．　［２０］Ｌｕ　Ｃ，Ｃｈｅｎ　Ｊ，Ｘｕ　ＨＧ，ｅｔ　ａ１．ＭＩＲ１０６Ｂ　ａｎｄ　ＭＩＲ９３　ｐｒｅ—　ｖｅｎｔ　ｒｅｍｏｖａｌ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｆｒｏｍ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ　王彬彬　自噬在肠黏膜屏障功能作用机制的研究进展ＡＴＧ１６Ｌ１一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　２０１４，１４６：１８８－１９９．　４０９　ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｌｔｅｒｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＲＩＳＣ　ｃｏｎ—　ｐｏｎｅｎｔ　ＡＧＯ２，ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｉＲＮＡ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　［２１］Ｚｈａｉ　Ｚ，Ｗｕ　Ｆ，Ｄａｎｇ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｇｅｎｅ　ＡＴＧ１　６Ｌ１　ｉｓ　ｐｏｓｔ－－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ＭＩＲ１４２－－３ｐ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍｍ　Ｂｏｗｅｌ　Ｄｉｓ，２０１５，２１：２７７８—２７８６．　［２４］Ｃｌｅｖｅｒｓ　Ｈ，Ｎｕｓｓｅ　Ｒ．Ｗｎｔ／￥一ｃａｔｅｎｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ　［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：１１９２—１２０５．　［２５］Ｏｒｔｉｚ—Ｍａｓｉｄ　Ｄ，Ｃｏｓｆｎ—Ｒｏｇｅｒ　Ｊ，Ｃａｌａｔａｙｕｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙ—　ｐｏｘｉｃ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　ｉｍｐａｉｒ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　【Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１４，１０：４６８－４７９．　［２２］Ｃｉｆｕｅｎｔｅｓ　Ｄ，Ｘｕｅ　Ｈ，Ｔａｙｌｏｒ　ＤＷ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍｉＲＮＡ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｉｃｅｒ　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ａｒｇｏ—　ｎａｕｔｅ２　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，３２８：　１６９４—１６９８．　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｗｎｔｌ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｉｎ　ＩＢＤ［Ｊ］．Ｍｕｃｏｓａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，　２０１４，７：９２９．９３８．　［２３］Ｓｉｂｏｎｙ　Ｍ，Ａｂｄｕｌｌａｈ　Ｍ，Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｃｒｏｂｉｌａ　新闻点击　坐立不安可能有益于身体健康　据美国ＷｅｂＭＤ医学新闻网（２０１５　１ｌ—Ｏ１）报道，抖脚、敲你的手指、在你的办公座椅上换姿势，在一天中的某个时刻，很多　人都会有这种坐立不安的情况。　现在，一篇新研究认为，坐立不安实际上可能会对你的健康有帮助。这篇新的英国研究探讨久坐的议题，之前的研究认　为久坐对人的健康不好；这篇新研究包括了超过１４　０００名年龄介于３５～６９岁的英国妇女。　一如预期。久坐时间长且很少坐立不安的妇女，早逝的风险高于比较常运动且没有坐那么久者。不过，研究者发现，久坐　但是有中度或严重坐立不安的妇女，早逝风险与那些常运动的妇女相似。　这篇研究无法证明坐立不安时消耗的热量是否与前述效益有关，该研究的共同领衔作者、Ｌｅｅｄｓ大学食物科学与营养学　院教授Ｊａｎｅｔ　Ｃａｄｅ认为，还需要更多研究。　来自伦敦大学院的共同作者Ｇａｒｅｔｈ　Ｈａｇｇｅｒ—Ｊｏｈｎｓｏｎ认为，不过，研究结果是耐人寻味的。Ｈａｇｇｅｒ—Ｊｏｈｎｓｏｎ在Ｌｅｅｄｓ大学的　新闻稿中表示，我们的研究结果支持最好避免一直久坐不动的建议，即便只是坐立不安都可以提供足够的休息，而造成不同　的结果。　他和Ｃａｄｅ指出，有达到建议运动量的成年人，一天可以有多达１５　ｈ坐着。　研究者表示，虽然之前的研究显示休息一下可以减少健康风险，这是第一篇指出坐立不安也会有健康效益的研究。　脑容量大不一定比较聪明　据美国ＷｅｂＭＤ医学新闻网（２０１５一ｌｌ－Ｏ１）报道，一篇新分析指出，脑容量大不代表智商就高。研究者共回顾１４８篇研究，　纳入超过８　０００人，发现脑容量和智商之间的关联性很微弱。　此次回顾的作者、奥地利维也纳大学应用心理学研究所Ｊａｋｏｂ　Ｐｉｅｔｓｃｈｎｉｇ表示，本次观察到的关联性意味着脑容量在人类　的智商检测表现只占些许影响，虽然是有一定的可观关联，但脑容量似乎只有少许的实际意义。他在新闻稿中解释，相反地，　更重要的是，大脑结构和完整性似乎才是智商的生物学基础。　研究者指出，男性的脑容量一般大于女性，但是两性的整体智商程度并无差别。　他们的研究在线发表于２０１５—１０－０９（神经科学与生物行为回顾》。