北・京大学学报 （ 医学版 ） ３９６・ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＥＫＩＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ） Ｖｏ１．４２ Ｎｏ．４ Ａｕｇ．２０１０ ・论著前列腺癌间歇性内分泌治疗的临床观察及其疗效 影响因素分析 姚林，周利群 ，何志嵩，李学松，宋刚，张争 （北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，北京１０００３４） ［摘要］目的：观察间歇性内分泌治疗在不同分期及分级的前列腺癌患者中的效果，并分析影响疗效的可能相关 因素。方法：对４５例不同分期及分级的前列腺癌患者进行间歇性内分泌治疗：首先行激素诱导治疗即药物去势 和／或抗雄激素治疗，停止治疗的时机为保持前列腺特异抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）≤０．２ ｇ／Ｌ（ｎｇ／ｍＬ） 水平持续３个月，以后根据每月ＰＳＡ的检测结果决定是否再行内分泌治疗。随访观察患者治疗的轮数和治疗期及 间歇期的时间。根据治疗效果将上述患者分为治疗耐受较好和治疗耐受较差两组，单因素分析比较两组患者在人 口统计学、临床、生化、影像、病理等方面的差异，并使用非条件Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析探讨影响治疗耐受的独立相关因 素。结果：平均随访时间为４０．７±１３．４个月。４５例患者中，４１名患者进入第２轮治疗，其中８例患者在第２轮治 疗期间进展为雄激素非依赖性前列腺癌；８例中７例患者均为ｒｒ１一 Ｍ。或Ｍ 期且Ｇｌｅａｓｏｎ评分／＞８分。１６名患者进 入第３轮治疗，其中有１４名分期为Ⅲ期以内，有１３名患者Ｇｌｅａｓｏｎ评分≤７分。第ｌ到第４周期平均间歇期（分别 占第１到第４疗程时间的百分比）分别为８．７±５．４个月（４７．１％），８．４±４．９个月（４９．３％），７．０±３．４个月 （４３．７％），３．７±０．６个月（４２．５％）。５例患者在治疗过程中出现骨转移，目前没有患者死亡。按照评价标准将患 者分为治疗耐受较好（ｒｔ＝１６）与治疗耐受较差两组（ｎ＝２９），与治疗耐受较差的患者相比，治疗耐受较好的患者 Ｇｌｅａｓｏｎ评分较低（Ｐ＝０．００２），ＰＳＡ值较低（Ｐ＝０．０５３），Ⅳ期患者较少（Ｐ＝０．００１）。相反，年龄、有无骨转移、淋巴 结转移及有无复发等差异均无统计学意义。非条件Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析显示Ⅳ期患者所占比例是唯一影响治疗的独 立相关因素（ＯＲ＝１２．１１３，９５％Ｃ／１．３３０～１１０．３１２，Ｐ＝０．０２７）。结论：能坚持较多治疗周期的患者多为肿瘤分化 较好的Ⅲ期及以内的病患，而较快进展为激素非依赖性的患者多为分化较差的Ⅳ期患者，间歇性内分泌治疗可能 更适合于Ⅲ期以内患者。 ［关键词］前列腺肿瘤；肿瘤，激素依赖性；抗肿瘤药，激素 ［中图分类号］Ｒ７３７．２５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１６７１．１６７Ｘ（２０１０）０４－０３９６－０４ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—１６７Ｘ．２０１０．０４．００８ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ＹＡＯ Ｌｉｎ，ＺＨＯＵ Ｌｉ—ｑｕｎ ，ＨＥ Ｚｈｉ—ｓｏｎｇ，ＬＩ Ｘｕｅ—ｓｏｎｇ，ＳＯＮＧ Ｇａｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｚｈｅｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ；Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００３４，Ｃｈｉｎａ） ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｅｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ（ＩＨＴ）ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅ／ｇｒａｄｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ（ＰＣａ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｃｙｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＯＮ／ ＯＦＦ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ４５ ＰＣａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ＩＨＴ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｍａｘｉｍａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆ ＭＡＢ）ｔｈｅ。 ｒａｐｉｅｓ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｏｆｒ ｓｉｘ ｔｏ ｎｉｎｅ ｍｏｎｔｈｓ，ａｎｄ ｔｈｅｎ ｓｔｏｐｐｅｄ ｕｎｔｉｌ ｔｈｅ ｓｅｎｌｍ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＡ） ｗａｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｅｌｏｗ ０．２ ＬＬｇ／Ｌ，ｗｈｉｃｈ ｌａｓｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｒｅｅ ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｔ ｗａｓ ｄｅｃｉｄｅｄ ｗｈｅｔｈｅｒ ＭＡＢ ｗｅｎｔ ｏｎ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＰＳＡ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｆｏｌｌｏｗ．ｕｐ ｔｉｍｅ ｗａｓ ４０．７±１ ３．４ ｍｏｎｔｈｓ．Ｆｏｒｔｙ．ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｔａｒｔｅｄ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｏｆ ｗｈｏｍ，８ ｂｅｃａｍｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ．ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ７ ｗｅｒｅ ａｔ Ｔ３＿４Ｍｎ ｏｒ Ｍ１ ｓｔａｇｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅｓ ｗｅｒｅ ａｂｏｖｅ ８．Ｓｉｘｔｅｅｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｎｔｅｒｅｄ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｃｙｃｌｅ．ｏｆ ｗｈｏｍ，１４ ｗｅｒｅ ａｔ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｓｔａｇｅ ｍ ａｎｄ １３ ｈａｄ ｔｈｅ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅｓ ｂｅｌｏｗ ７．Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｆｒｓｔ ｔｏ ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ ＣＯＵｒｓｅｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ ｗｅｒｅ ８．７±５．４（４７．１％），８．４±４．９（４９．３％），７．０ ４－３．４ （４３．７％），ａｎｄ ３．７±０．６（４２．５％）ｍｏｎｔｈｓ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｆｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｎｏ ｏｎｅ ｄｉｅｄ ｕｐ ｔｏ ｎｏｗ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｅｖａ］ｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ。ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（ｎ＝１６）ａｎｄ ｉｎ． ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｇｒｏｕｐｓ（ｎ＝２９）．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｇｒｏｕｐ。ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｅｌｌ ｈａｄ ｌｏｗｅｒ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅｓ（Ｐ＝０．００２）．１ｏｗｅｒ ＰＳＡ ｌｅｖｅｌｓ（Ｐ＝０．０５３）ａｎｄ ｌｏｗｅｒ ｔｕｍｏｒ ｓｔａｇｅｓ（Ｐ＝ ０．００１）．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ａｇｅ．１ｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ｂｏｎｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｒｅｃｕｒ－ ｒｅｎｃｅ ｗｅｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｎｏｎ．ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ｓｔａｇｅ ＩＶ ｗａｓ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＯＲ＝１２．１ｌ３，９５％ １．３３０—１１０．３１２，Ｐ＝０．０２７）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ａｔ ｌｏｗｅｒ ｓｔａｇｅｓ （≤１１Ｉ）．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ｔｏ ｈｏｒｍｏｎｅ．ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ａｒｅ ｍｏｓｔｌｙ ａｔ ｓｔａｇｅ ＩＶ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒｌｙ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉ． △Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕ￣ｏｒ’ｓ ｅ－ｍａｉｌ．ｚｈｏｕｌｑｍａｉｌ＠ｃｈｉｎａ．ｃｏｍ ・ 姚林，等前列腺癌间歇性内分泌治疗的ｌ临床观察及其疗效影响因素分析 ・３９７・ ａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｍｏｒｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｓｔａｇｅ １１１． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ｈｏｒｍｏｎｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ；Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，ｈｏｒｍｏｎａｌ 内分泌治疗是进展期和／或复发性前列腺癌 （ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＰＣａ）的标准治疗方法，可引起潮 热、乏力、性欲缺乏、抑郁、骨质疏松等副作用，影响 患者的生活质量。治疗初期大多数前列腺癌患者对 内分泌治疗均有反应，但经过一段时间的治疗后，几 循环往复，直至前列腺癌患者成为雄激素非依赖者。 雄激素非依赖性表现为血睾酮达到去势水平但血 ＰＳＡ仍然升高，疾病进展或临床症状加重则认为治 疗失败，停止ＩＨＴ治疗。 １．３参数选择及疗效评价 根据现有知识和相关研究结果，本研究选择以 乎所有患者都发展为激素非依赖性或难治性前列腺 癌。间歇性内分泌治疗（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａ— ＰＹ，ＩＨＴ）的目的在于减少激素的副作用以及延长雄 激素依赖的时问，改善预后。已有动物实验研究结 果显示间歇性内分泌治疗的明显优势，国外研究间 歇内分泌治疗的３期临床试验成果近两年来也在陆 续发表，但是目前在国内此类研究尚少见报道。本 研究将报告４５例在北京大学第一医院泌尿外科研 究所（ＩＵＰＵ）接受间歇性内分泌治疗的前列腺癌患 者的治疗和随访结果，同时探讨影响疗效的可能相 关因素。 １资料与方法 １．１研究对象 本研究共纳入４５例前列腺癌患者，为２００５年 １月至２０１０年５月在北京大学第一医院泌尿外科 门诊进行间歇性内分泌治疗（药物去势和／或抗雄 治疗）的病例。患者平均年龄为７６±８岁。临床分 期≤Ⅲ期２８例（６２．２％），ＩＶ期１７例（３７．８％）； ≤Ｔ Ｎ。Ｍ。期１４例（其中５例患者因高龄有内科基 础疾病不耐受手术故行内分泌治疗，另外９例为术 后复发的患者），Ｔ 一 Ｎ。Ｍ。期１６例，Ｍ 期１５例。 Ｇｌｅａｓｏｎ评分≥８分２１例（４６．７％），≤７分２４例 （５３．３％）。内分泌治疗前手术或放疗后生化复发 的有８例（１７．８％），术后局部复发的有２例 （４．４％），淋巴结转移的有１０例（２２．２％），骨转移 的有１１例（２４．４％）。内分泌治疗前平均基础前列 腺特异抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）水平为 ２１．７２ ｇ／Ｌ（ｎｇ／ｍＬ），其中＜１０ Ｉｘｇ／Ｌ有６例 （１３．３％），１０～２０ Ｌ有ｌ４例（３１．１％），＞２０ Ｌ有２５例（５５．６％）。 １．２治疗经过 间歇内分泌治疗方式为药物去势（戈舍瑞林 ３．６ ｍｇ，２８天１次，皮下注射或亮丙瑞林３．７５ ｍｇ， ２８天１次，皮下注射）和／或抗雄激素（比卡鲁胺 ５Ｏ ｍｇ，每天１次，口服）治疗，停止治疗的时机为 ＰＳＡ≤０．２ ｇ／Ｌ后，持续３个月，以后根据每月ＰＳＡ 的检测结果决定是否再行内分泌治疗。如果ＰＳＡ 持续升高且大于４ Ｌ，就再次启用内分泌治疗。 下可能的相关因素进行分析及统计学处理，包括年 龄、Ｇｌｅａｓｏｎ评分、有无淋巴结转移、有无骨转移、 ＰＳＡ值、肿瘤分期、治疗周期、是否为复发患者、总治 疗时间及治疗耐受评价，其中年龄以开始内分泌治 疗时的年龄计算，ＰＳＡ值为开始内分泌治疗前最后 一次测定值，距离治疗时间不超过１５ ｄ，肿瘤分期分 为≤Ⅲ期和Ⅳ期，以Ⅳ期患者所占比例来描述。治 疗耐受评价为结局变量：将成功进入第３轮内分泌 治疗而没有转变为激素非依赖性定义为较适合于问 歇性内分泌治疗的患者，评价其为耐受较好，反之则 为耐受不佳。 １．４统计学处理 符合正态分布的计量资料使用 ４－Ｓ来描述，统 计学处理采用独立样本的ｔ检验；符合偏态分布的 计量资料使用中位数（四分位数间距）来描述，统计 学处理采用Ｍａｎｎ—Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ检验；计数资料使用率 或百分比来描述，统计学处理采用卡方检验（Ｆｉｓｈｅｒ 精确检验）。根据单因素分析结果，选取Ｐ＜０．２０ 的参数进入二元非条件Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析，包括：年 龄，Ｇｌｅａｓｏｎ评分，肿瘤分期，ＰＳＡ值，是否复发等５ 个参数。方法选择向后Ｗａｌｄ法。统计分析采用 ＳＰＳＳ １７．０软件处理，以上检验均以Ｐ＜０．０５认为 差异有统计学意义。 ２ 结果 ２．１治疗经过 研究终止时间为２０１０年５月，患者平均随访时 间为４０．７±１３．４个月（表１）。全部患者均完成第１ 轮治疗（４５／４５），进入第１轮间歇期，其中４名患者 处于第１轮间歇期；４１名患者进入第２轮治疗 （９１．１％），２５名患者进入第２轮问歇期（５５．６％）； ｌ６名患者进入第３轮治疗（３５．６％），１１名患者进 入第３轮间歇期（２４．４％）；８名患者进入第４轮治 疗（１７．８％），３名进入第４轮间歇期（６．７％）；１名 患者于第５周期治疗过程中发展为激素非依赖性前 列腺癌（２．２％），１名患者进入第６周期发展为激素 非依赖性前列腺癌（２．２％）；进入第３轮治疗的１６ 名患者中有１４名分期均为Ⅲ期以内，有１３名患者 北京大学学报（ 医学版 ） ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＥＫＩＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ） Ｇｌｅａｓｏｎ评分≤７分。第１轮治疗平均时间为 ９．７±４．４个月，间歇期平均时间为８．７ ４－５．４个月。 进入第２轮间歇期患者进行第２轮治疗平均时间为 ８．８±３．９个月。８例患者在第２轮治疗期间进展为 雄激素非依赖性前列腺癌；其中７例患者均为１ｒ３一 Ｍ。或Ｍ 期且Ｇｌｅａｓｏｎ评分Ｉ＞８分，接受内分泌治疗 的总时间为２９．８±６．４个月，其中治疗期为２４．４ ４－ 患者相比，治疗耐受较好的患者Ｇｌｅａｓｏｎ评分较低 （Ｐ＝０．００２），ＰＳＡ值较低（Ｐ＝０．０５３），１Ｖ期患者较 少（Ｐ＝０．００１）。相反，年龄、有无骨转移、淋巴结转 移以及有无复发等差异均无统计学意义（表２）。治 疗总周期及总治疗时间两组之间差异有统计学意义 （Ｐ＜０．００１），但是考虑此二因素直接与治疗耐受评 ６．７个月，间歇期为５．４ ４－０．９个月。第１到第４周 估相关，显示出较大的关联性，不宜纳入多因素分 析。单因素分析显示，Ｇｌｅａｓｏｎ评分及肿瘤分期对患 者是否耐受治疗差异有统计学意义。 期平均间歇期（占第１到第４疗程的百分比）分别 为８．７ ４－５．４个月（４７．１％），８．４ ４－４．９个月 （４９．３％），７．０ ４－３．４个月（４３．７％），３．７ ４－０．６个月 （４２．５％）。５例患者在治疗过程中出现骨转移，目 前没有患者死亡。 ２．２治疗耐受较好与较差的两组患者问的比较 ２．３影响治疗耐受的独立相关因素分析 根据设定的Ｐ＝０．２０的检验水平，将年龄、 Ｇｌｅａｓｏｎ评分、肿瘤分期、ＰＳＡ值以及是否复发作为 参数代人二元非条件Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析。多元分析 的结果显示，肿瘤分期对治疗耐受差异具有统计学 按照评价标准将患者分为耐受较好与耐受较差 两组，其中治疗耐受较好的患者有１６名（３５．６％）， 治疗耐受较差的患者有２９名。与治疗耐受较差的 意义（Ｐ＝０．０２７），为唯一可能的独立相关因素，危 险度（ＯＲ）为１２．１１３，９５％可信区间（９５％ ）为 １．３３０～１１０．３１２（表３）。 表１ ４５名患者的治疗周期及随访情况 Ｔａｂｌｅ １ Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｄａｔａ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｙｃｌｅｓ ｏｆ ４５ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ａｇｅ（ｙｅａｒｓ） Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅ ７６±８ ７．５±１．４ ２２ ２ ７８±６ ６．８±０．９ １２．５ １２．５ ７５±８ ７．９±１．４ ２７．６ ３１．０ Ｏ．１４５ Ｏ．００２ ０．２９２ ０．２７９ Ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（％） Ｂｏｎｅ ｍｅｔｓｔａａｓｉｓ（％） ２４．４ ＰＳＡ（ ｇ／Ｌ） Ｓｔａｇｅ：１Ｖ（％） ２１．７２ｆ１４．２９—６１．５Ｏ１ ３７．８ ２２．２ ２±１ ４１±１３ １４．９９（１２．１２—４０．５６） ６．３ ２９．０Ｏ（１８．Ｏ３—７１．７９） ５５．２ １３．８ ２ ０．０５３ Ｏ．ｏｏ１ Ｏ．１３１ Ｏ．Ｏｏｏ Ｏ．Ｏｏｏ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ（％） Ｔｏｔａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｙｃｌｅｓ ３７．５ ４±１ Ｔｏｔａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｉｍｅ（ｍｏｎｔｈｓ） ５３±１Ｏ ３５±１０ 表３影响治疗耐受的可能相关因素分析（非条件Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归） Ｔａｂｌｅ ３ Ｎｏｎ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｆａｃｔｏｒｓ ３讨论 ｐｏｓｓｉｂｌｙ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ 前列腺癌是一种雄激素依赖性的肿瘤，１９４０ 年，Ｈｕｇｇｉｎｓ等 发现去势治疗能显著地改善已发 生转移的晚期前列腺癌的临床症状和降低血清酸性 磷酸酶的水平。随后的研究证实前列腺癌细胞广泛 表达雄激素受体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ），且依赖于 雄激素而生长，从而确立了内分泌治疗的生物学基 姚林，等前列腺癌间歇性内分泌治疗的临床观察及其疗效影响因素分析 ・３９９・ 础。然而，几乎全部接受内分泌治疗的患者都会在 治疗过程中进展到非激素依赖期（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｉｎｄｅ— ｐｅｎｄｅｎｃｅ，ＡＩ），其机制尚不清楚，目前，有克隆选择 学说和适应学说等 Ｊ，表现为血清睾酮处于去势 水平下而病变发生进展，出现新的转移灶、原有病 灶增大或间隔２周连续检测的ＰＳＡ水平上升。持 续性雄激素阻断治疗（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ， ＣＡＢ）的副作用有潮热、乏力、性欲缺乏、认知障碍、 抑郁、骨质疏松和贫血等，这种治疗方式的费用也较 为昂贵，ＣＡＢ也并不能延长ＰＣａ细胞进展到ＡＩ ＰＣａ 细胞的时间，因而，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ等 提出了间歇性内 分泌治疗的方法，它的生物学基础为雄激素间歇抑 制后生存的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常 分化过程，从而恢复凋亡能力，可能延迟前列腺癌进 展到雄激素非依赖的阶段。它的优势在于提高患者 的生活质量，降低治疗成本，延长雄激素依赖时问， 从而延长生存期。动物实验证实ＩＨＴ可以延缓激 素依赖转变到激素非依赖的进程 ，较新的３期 随机病例对照试验也证实间歇性内分泌治疗不会影 响生存期 一ｔｏ］，比持续内分泌治疗有更好的性生活 质量，而且对社会和个体病患有更好的经济学效益。 间歇内分泌治疗的适应证包括：（１）不能行根 治手术或放疗的局限性病变；（２）局限进展期（Ｔ 和 Ｔ４）；（３）前列腺癌切除术后切缘阳性；（４）根治术或 局部放疗术后ＰＳＡ升高；（５）有远处转移的前列腺 癌。另外，持续的雄激素阻断治疗６个月后，血清 ＰＳＡ最低值仍无法小于４ Ｌ的患者对激素的敏 感性差，不宜行ＩＨＴ治疗。Ｇｌｅａｖｅ等¨ 总结了所有 ２００７年泌尿系统肿瘤学会的春季会议（Ｓｐｒｉｎｇ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）的关于间 歇内分泌治疗的讨论，认为ＩＨＴ治疗进展期前列腺 癌是安全而有效的，但在一些高危因素包括ＰＳＡ＞ ２０ ｇ／Ｌ和骨转移的患者中并没有表现出优势。间 歇性内分泌治疗常见的联合方案主要为促黄体生成 素释放激素类似物如抑那通或诺雷德加非甾体类抗 雄激素药物氟他胺或康士得。我国的治疗标准是一 般在激素抑制诱导治疗后保持ＰＳＡ＜０．２ ｇ／Ｌ ３～６ 个月后开始停药，直到ＰＳＡ＞１４ ｇ／Ｌ重新开始间歇 性内分泌治疗的新一轮内分泌用药¨ 。国外的治 疗标准不一，也有很多争论。ＩＨＴ有潜在风险，有可 能加速雄激素依赖性向非依赖性的发展，且在治疗 的间歇期病灶可能会进展，这尚需进一步的研究证 实或排除。 本组随访研究中，所有患者（／－ｔ＝４５）在开始治 疗时均对内分泌治疗敏感，在治疗间歇期ＰＳＡ升高 后再次给与内分泌治疗仍能迅速起效，部分患者 （ｎ＝２５）可再次进入治疗间歇期。每个间歇期的长 度可维持３～８个月，２～３个周期后开始出现激素 非依赖性前列腺癌。能坚持较多治疗周期患者多为 肿瘤分化较好的Ⅲ期以内的病患，而较快进展为激 素非依赖性的患者多为分化较差的Ⅳ期患者。单因 素分析显示Ｇｌｅａｓｏｎ评分及肿瘤分期对患者是否耐 受治疗差异有统计学意义，而多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分 析证实肿瘤分期对患者的耐受差异有统计学意义， 表现为唯一的独立相关因素，这提示问歇性内分泌 治疗可能更适合于Ⅲ期以内患者。间歇性内分泌治 疗最后是否能延长雄激素依赖期或生存期尚需大样 本量的随机病例对照研究来评估。 综述所述，本研究结果显示，间歇．１生内分泌治疗 对于进展期或术后放疗后复发前列腺癌患者反应均 较好，是可行而安全的，且可能更适合于Ⅲ期以内患 者。 参考文献 ［１］Ｈｕｇｇｉｎｓ Ｃ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＲＥ，Ｈｏｄｇｅｓ ＣＶ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ： ２．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｇｌａｎｄ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｓｕｒｇ，１９４１，４３（２）：２０９—２２３． ２ Ｉ Ｉｓａａｃｓ ＪＴ．Ｃｏｆｆｅｙ ＤＳ．Ａｄａｐｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｂｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ－３３２７一Ｈ ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ Ｉ Ｊ Ｉ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９８１，４１（１２ Ｐｔ １）：５０７０—５０７５． ［３］Ｆｅｌｄｍａｎ ＢＪ，Ｆｅｌｄｍａｎ Ｄ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｉｎｄｅｐｅｎ－ ｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｅｒ［Ｊｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００１，１（１）：３４—４５． 『４］Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＳＬ，Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ Ｎ，Ｇｌｅａｖｅ ＭＥ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｐｒｅｌｉ－ ｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９５，４５（５）：８３９～８４５． ｆ ５】Ａｋａｋｕｒａ Ｋ，Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ Ｎ．Ｒｅｎｎｉｅ ＰＳ．ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔ— ｔｅｎｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘ． ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＲＰＭ－２（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ｃａｒｃｉｎｏ－ ｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９６，５９（５—６）：５０１— ５１１． ６ １ Ｓａｔｏ Ｎ，Ｇｌｅａｖｅ ＭＥ．Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｅｌａｙｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ＬＮＣａＰ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｕｍｏｒ ｎｏ－－ ｄｅｌ［Ｊ］．Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９６，５８（２）：１３９—１４６． ［７］Ｂｕｈｌｅｒ ＫＲ，Ｓａｎｔｕｃｃｉ ＲＡ，Ｒｏｙａｉ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＬｕＣａＰ ２３．１２ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌ 『Ｊ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００，４３（１）：６３—７Ｏ． 『８ Ｃａｌａｉｓ ｄａ Ｓｉｌｖａ ＦＥ．Ｃａｌａｉｓ ｄａ Ｓｉｌｖａ ＦＭ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ Ｆ，ｅｔ ａ１． Ｐｈａｓｅ １１１ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｌｓｕｓ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｏｍ・ ｂｉｎｅｄ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００７，６（２ Ｓｕｐｐ１）： ２８． 『９ １ Ｍｏｔｔｅｔ Ｎ，Ｇｏｕｓｓａｒｄ Ｍ，Ｗｏｌｆ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｖｅｒｓｕｓ ｃｏｎ— ｔｉｎｕｏｕｓ ｍａｘｉｍａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ（Ｄ２）ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃ￣ｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｕｒｏｌ，２００９，１８１（４Ｓｕｐｐｌ１）：２３１—２３２． 『１Ｏ］ｃ８ｌａｉｓ ｄａ Ｓｉｌｖａ ＦＥ，Ｂｏｎｏ ＡＶ，Ｗｈｅｌａｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎ． ｄｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｕｔｈ Ｅｕｒｏ— ｐｅａｎ Ｕｒｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００９，５５（６）：１２６９— １２７７． 『１１］Ｇｌｅａｖｅ Ｍ．Ｋ１ｏｔｚ Ｌ，Ｔａｎｅｊａ ＳＳ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ｄｅｂａｔｅ：ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｖｓ．ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｈｏｒｍｏｎａｌ ａｂｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ 『Ｊ］．Ｕｒｏｌ Ｏｎｃｏ１，２００９，２７（１）：８１—８６． ［１２］那彦群．中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［Ｍ］．北京：人民卫 生出版社，２００６：１５４—１６８． （２０１０－０５－ｌ１收稿） （本文编辑：王蕾）
