维普资讯 http://www.cqvip.com 药物研究 阿仑膦酸钠合成工艺研究 马忠朝，夏志国，陈洪海 （海力生集团有限公司研究所，浙江舟山 ３１６０２１） ２００８年第ｌ７卷第ｌ２期 摘要：目的研究阿仑膦酸钠的合成工艺。方法将４一氨基丁酸和亚磷酸投入到氯苯溶液中，在９０￣Ｃ和９５￣Ｃ之间反应至溶液澄清后将溶 液温度降低，在搅拌下缓慢滴加三氯化磷，然后升温继续反应，反应结束后再加三氯化磷，继续升温反应结束后经水解、成盐，于低温冷却 ，，结晶，滤过干燥得到阿仑膦酸钠粗品。粗品溶液经活性碳脱色，结晶得到阿仑膦酸钠精制品。结果阿仑膦酸钠总收率为７０％。结论该合 成路线反应步骤短、操作简单、经济合理。 关麓词：阿仑膦酸钠；合成工艺；优化 中图分类号：ＴＱ４６０．３；Ｒ９８２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２００８）１２—００３０—０１ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｍａ Ｚｈｏｎｇｃｈａｏ，Ｘｉａ Ｚｈｉｇｕｏ，Ｃｈｅｎ Ｈｏｎｇｈａｉ ｆＲｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｚｈｅｉａｎｇ Ｈａｉｆｌｉｓｈｅｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，，Ｚｈｏｕｓｈａｎ，Ｚｈｑｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ ３１６０２１ Ｊ Ａｋａｒａｅｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ４一ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ ｗａｓ ｒｅａｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ，ｔｈｅｎ ｂｙ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｓａｈｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ，Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｒａｔｅ ０ｆ ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｗａｓ ７０％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ郇ｌｉｓ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｈａｓ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｂｒｉｅｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｔｅｐｓｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ．ｅｃｏｎｏｍｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｏｐｔｉｍｉｚｅ 阿仑膦酸钠（８ｌｅｎｄｍａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）化学名为（４一氨基一１一羧基 亚丁基）一１，１一二膦酸单钠盐三水合物，由意大利Ｇｅｎｔｉｌｉ公司研 ９０～９５￣Ｃ保温１５ ｍｉｎ，得到无色溶液。将溶液温度降低到３５￣Ｃ后开 始滴加６０ ｍＬ三氯化磷（０．６９ ｏｔｏ１），滴加时间２５ ｍｉｎ，滴加完成后 制，是含氮的第３代双膦酸盐类的治疗和预防骨质疏松症药物。笔 者在参考相关文献Ｉｌ Ｉ２ 的基础上，对阿仑膦酸钠的合成工艺进行优 化筛选，现报道如下。 １仪器与试药 ＹＲＴ一３型熔点仪（天津大学精密仪器厂）；ＬＣ一２０１０ＨＴＣ型 将反应温度上升到（８５±５）℃并保温搅拌４ ｈ。反应结束后将温度 降低到３５￣Ｃ，约５ ｍｉｎ内加入１００ ｍＬ饮用水，升高控制温度至 ９５￣Ｃ左右，反应约３ ｈ，反应结柬后将反应液降温至２５￣Ｃ。同时维 持温度在１５～３５℃，用约１００ ｍＬ ５０％ＮａＯＨ调节ｐＨ值至４．３，降 温到Ｏ～５ｏｃ，保温４ ｈ。滤过，收集产品，用５０ ｍＬ的冷水清洗２次， 于７Ｏ～７５℃下干燥４ ｈ左右。得干品７５．７２ ｇ，得率为８０％。 高效液相色谱仪（岛津公司）；ＤＨＧ一９１４６Ａ型电热恒温鼓风干燥 箱；电热恒温水浴锅；搅拌器；３ Ｌ的三口瓶；滴液漏头；回流冷凝 管；氯化氢吸收装置。４一氨基丁酸（含量不小于９８％，上海元吉化 ２）阿仑膦酸钠精品制备 １：取带温度计的１ ０００ｍＬ三口瓶，投入 粗品７５．７２ ｇ，纯化水５３０ｍＬ，加热至８０￣Ｃ，溶液澄清后于（８５±５）ｏｃ 工有限公司）；其余试剂均为分析纯（杭州宏达化工有限公司）。 ２合成路线 阿仑膦酸钠合成路线见图１。 ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ＋ＰＣ／ １０３ ＰＯ，＋４Ｈ２Ｏ＋ＮａＯＨ ７２ ４０ １３７．５ ８２ ０Ｈ ＯＮａ－——Ｐ－一Ｏ ｌ ——保温３０ ｍｉｎ，加入活性炭３。５ ｇ，保温，搅拌３０ ａｒｉｎ，加热结束后，降 低温度至０～５￣Ｃ，保温搅拌４ ｈ，冷却析晶，滤过，再用０～５￣Ｃ冰水 洗涤３次，干燥，称重。得干品５３．０ ｇ，得率为７０％。 ３ 讨论 笔者对文献方法作了改进，优化后的阿仑膦酸钠合成路线操 作简单，反应步骤短，避免使用价格贵的磺酸，降低了生产成本，适 于工业生产。在合成过程中，要注意控制好各步的反应温度和三氯 Ｉ ＋ ＮＨ２（ｃＨ’ｊ］ｅ—ＯＨ，３Ｈ，Ｏ＋３ＨＣ１ ０Ｈ一 一０ 化磷的滴加速度及生产安全。通过高效液相色谱法测定，最后得到 阿仑膦酸钠精品的纯度为９９，３％，熔点为２４５．５～２５７￣Ｃ，符合药用 质量标准。 Ｉ Ｈ ３２５ １０９．５ 参考文献： ［１】焦建宇，冯怡民 阿仑膦酸钠的合成［Ｊ】．中国医药工业杂志，１９９８，２９ （５）：２０２—２０３． 图１ 阿仑膦酸钠合成路线 １）粗品制备：取带机械搅拌的１ ０００ ｍＬ反应瓶，按照投料比例先 加入２００ ｍＬ氯苯，再加入３０ ｇ（０．２７ ｍｏ１）４一氨基丁酸和２４ ｇ ｆ２】梁高林．双膦酸盐类药物的合成研究［Ｄ】．郑州：郑州大学，２００２． （Ｏ．４４ ｍ０１）亚磷酸，混合后将反应液的温度加热到９５￣Ｃ，然后在 （收稿日期：２００７—１２—２１） ２８５． 【１０】Ｓｅｋｉｚａｗａ Ｔ，Ｙａｎａｇｉ Ｋ，Ｉｔｏｙａｍａ Ｙ Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｕｒｅｌｖａｌ ｏｆ ｍｉｃｅ 【８】Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｈ，Ｔａｈａｒａ Ｈ，Ｅｍｏｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１ Ｔｈｅ Ｋ４６９Ｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ一１ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｓｍａ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｗｉｔｈ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ［Ｊ】 Ａｃｔａ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａ，２００１，４５：５１—５４． ［１ １】Ｄａｒｇａｎ ＤＪ，Ｓｕｂａｋ Ｓｈａｒｐｅ ＪＨ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｎ ｕｎｉｎ－ ｆｅｅｔｅｄ ａｎｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅＨｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ ＤＮＡ ａ ｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ】．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００５，５４（３）：３８１—３８６． 【９】Ｈｏｎｎ ＫＶ，Ｔａｎｇ ＤＧ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｎ－ ｄ０ｔｈｅｌｉｕｍ ａｎｄ ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｔｒｉｘ［Ｊ】．Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ，１９９２，１ １ （３—４）：３５３—３７５． ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｊ Ｇｅｒｔ ＶｉｍＬ，１９８６，６７： ｌ ８３ｌ—ｌ ８５０ （收稿日期：２００８—０２—２３） ・３０・