纵观血脂管理指南

纵观血脂管理指南

纵观血脂管理指南

低密度脂蛋白（LDL）通过紊乱内皮细胞功能、积聚氧化脂质、形成泡沫细胞和炎症反应等途径，在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着重要的作用。数十年临床研究明确表明通过不饱和脂肪酸饮食、部分回肠旁路手术或降脂药物等降低 LDL-C的治疗可以显著改善动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）危险因素并降低心肌梗死、卒中和冠心病死亡等 ASCVD事件的风险。

目前尽管已出台一系列针对 LDL相关心血管风险的指南推荐，但接受标准化降脂治疗的患者数目仍不尽如人意。导致患者治疗不佳的因素有很多，而不知如何从众多的指南中选择针对不同患者的最佳的治疗方案或许是其中至关重要的一条。

2013年 3月，美国心脏病学会（ACC）批准了一项为期 3年的多层次质量启动项目——LDL：Address the Risk，通过增强对脂质管理缺陷和管理 LDL相关风险重要性的认识改善患者预后。该项目的内容之一，LDL：Address the Risk Think Tank会议于 2013年 10月在华盛顿召开，与会人员包括 17家医疗专业机构代表和其他致力于脂质学和减少心血管疾病风险的专家。

本篇综述主要归纳总结 LDL：Address the Risk Think Tank会议上强调的关于脂质管理的担忧，即众多且有时候不一致的 LDL相关风险管理指南实施问题，对全世界范围内广泛应用的指南进行评估。另

外，本文还阐述了指南制定进程和方法的异同，专家意见的纳入 /排除和大型随机对照试验及荟萃分析证据，制定证据强度和水平的方法，心血管风险评估推荐运算方法，特定脂蛋白治疗和特殊患者人群治疗等。

1.LDL-相关 ASCVD风险管理指南推荐 1.1国家胆固醇教育计划成人治疗小组

2001和 2002年，国家胆固醇教育计划（NCEP）发布了成人高血脂检测、评估和治疗第三次报告（ATP III），更新了胆固醇检测和管理指南推荐。每一项证据声明均体现了证据类别或类型以及证据强度。将标准化空腹血脂检测作为优先初始检测方法。ATPIII强调有 CHD临床表现患者采用强化治疗方案，同时也认识到具有多种危险因素人群的冠心病风险。

ATPIII推荐采用 Framingham风险评估运算计算 10年绝对 CHD风险，以识别能获益于强化降脂治疗的多危险因素患者。糖尿病被视为 CHD等危症，具有多种代谢危险因素（代谢综合征）的患者需强化改善生活方式。

ATPIII指南推荐最佳 LDL为 <100mg/dl，高密度脂蛋白 HDL从 <35mg/dl轻微升高至 <40mg/dl，对于甘油三酯≥200 mg/dl的患者，推荐优先计算非 HDL-C指导治疗。因此，高脂血症患者治疗主要目标为 LDL-C，次要治疗目标位非 HDL-C。

2004年 ATPIII更新考虑了 2001年至 2004年间发表的 5项主要临床试验结果，这些试验支持糖尿病作为高危 /CHD等危症，老年人降低 LDL-C的益处，极高危患者可将 LDL-C≤70 mg/dl作为选择性目标以及甘油三酯≥200 mg/dl或 HDL-C较低患者采用他汀联合 fibrate或烟酸治疗方案等。

近 10年来，美国一直讲 NCEP ATPIII指南和 2004年更新作为具有 ASCVD风险的高脂血症患者的标准治疗指南。 1.2国际动脉粥样硬化协会

2013年 7月在线发表的国际动脉粥样硬化协会（IAS）全球血脂紊乱管理指南推荐基于全世界多个地区专家共识制定而成。就一级预防而言，RCT 和多国家研究有限，因此，针对无 ASCVD临床表现的患者的指南推荐往往基于流行病学、遗传学、基础研究以及可获取的临床研究。

IAS指南目标是综合现有指南并提供全国范围内适用的国际共识，优先评估终身总 ASCVD发病率和 /或死亡率而非 10年 ASCVD风险，并以此作为一级预防目标。IAS共有 4种长期风险评估工具（2种源自 Framingham，还有 2种分别源自心血管终身风险集中项目和 QRISK），并根据特定种族人群推荐合适的风险运算公式。

IAS倾向于将非 HDL-C作为降脂治疗主要目标，因为专家成员认为非 HDL-C更能反映甘油三酯升高情况下的粗动脉粥样硬化作用，另外，

非 HDL-C可以在非空腹状态下检测，LDL-C则作为治疗替代指标。 IAS定义了一级和二级预防中促动脉粥样硬化脂蛋白的“最佳水平”，与 ATPIII指南中的不同，也没有明确具体目标值。 最后，IAS推荐按照患者长期 ASCVD风险调整降脂治疗强度，而治疗效能取决于医生的临床判断。

1.3欧洲心脏病协会 /欧洲动脉粥样硬化协会

2011年出台的欧洲心脏病协会 /欧洲动脉粥样硬化协会 (ESC/EAS)血脂紊乱管理指南对普遍欧洲人群及特殊和局部地区人群的一级和二级预防中降脂治疗进行了全面的推荐，每一条推荐均体现了证据等级和证据水平。

与 NCEP ATP III 和 IAS指南相似，ESC/EAS指南推荐降脂治疗强度依风险水平而定。在风险评估运算方面，ESC/EAS优先推荐采用 SCORE（系统性冠脉风险评估）系统评估 10年总致命 ASCVD风险（首次致命动脉粥样硬化事件、心脏病发作、卒中或其他包括心源性猝死在内的阻塞性动脉疾病）。

ESC/EAS指南推荐患者初始评估应包括脂质全套指标，也应该包括非 HDL-C和甘油三酯 /HDL-C比值。载脂蛋白 B（ApoB）或 ApoB/ApoA1或许可作为替代危险标志。LDL-C是治疗的主要目标。

与 NCEP ATP III指南更新一致，对于极高危患者（ASCVD、糖尿病、

慢性肾脏病或 10年总 ACSVD风险 SCORE≥10%），LDL-C目标值为 <70mg/dl或下降 50%（目标值无法达到的情况下）。对于高危 ASCVD风险患者（ASCVD单一风险显著升高或 5%≤SCORE<10%），建议 LDL-C目标值 <100mg/dl。

针对代谢综合征、糖尿病或慢性肾脏病合并血脂紊乱患者，ESC/EAS指南建议测量非 HDL-C或 ApoB，并作为治疗次要目标，这一点与 NCEP ATP III指南更新相似。

欧洲心血管疾病预防 2012版、ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南以及欧洲糖尿病研究协会都支持上述 ESC/EAS血脂紊乱管理指南。

1.4加拿大心血管协会

加拿大心血管协会（CCS）于 2012年更新了诊断和治疗血脂紊乱预防成人心血管疾病指南。该指南采用 GRADE系统评定证据强度和质量。 与 NCEP ATP III、 IAS和 ESC/EAS指南一致，CCS指南建议降脂治疗强度按 ASCVD风险水平调整，该指南推荐的风险评估运算为 Framingham风险评分（FRS），并评估 10年总 ASCVD风险。如若有一级亲属早年 ASCVD家族史，FRS风险评估则翻倍计算，参考修正的 FRS。

CCS指南将 LDL-C作为主要治疗目标，推荐最佳 LDL-C≤2.0mmol/l

或接近 77mg/dl。非 HDL-C和 ApoB则作为最佳风险减少替代治疗目标。（非 HDL-C≤2.6mmol/l，ApoB≤80mg/dl）。对于 FRS介于 5%-19%之间的中危患者，脂蛋白 a、高敏感型 C反应蛋白、冠脉钙评分、踝肱指数或其它非侵入性检查可作为次要检查项目。 1.5美国临床内分泌医生协会

美国临床内分泌医生协会（AACE）血脂紊乱和动脉粥样硬化预防指南 2012年更新是根据 AACE标准化制定临床实践指南条例 2010年更新制定的。每一条推荐均体现了证据水平（基于证据治疗和强度）。 AACE指南推荐采用 FRS和 Reynolds风险评分作为风险评估工具。女性 CAD风险评估优先选用 Reynolds风险评分工具。空腹血脂检测被该指南推荐用于心血管风险极限评估。在甘油三酯升高（200-500mg/dl），胰岛素抵抗和 /或 CAD存在的情况下，计算非 HDL-C比单纯 LDL-C或更准确评估风险。

ACCE指南还推荐测量 ApoB作为成功降 LDL-C治疗的指标。推荐治疗目标与 ATPIII指南相似，另外还有初级预防最佳 ApoB<90 mg/dl，患有 CAD或糖尿病患者最佳 ApoB<80 mg/dl。 2.特定人群 LDL相关 ASCVD风险管理

除了对在众多的血脂指南中选择合适的指南存在疑惑，对于儿童、老年人、妇女、患有心脏代谢风险或糖尿病的患者、慢性肾脏病患者以

及家族性高胆固醇血症患者这些特殊人群的指南选择同样令人头痛。针对这些人群的血脂指南详见下表。 来源

推荐用于风险评推荐脂蛋白治推荐的风险计算估检测的脂蛋白 疗目标

运算公式

NCEP ATP III IAS

ESC/EAS CCS 空腹血脂检查，甘

油

三酯>200mg/dl 计算非HDL-C

空腹血脂检查，计算非HDL-C

空腹血脂检查，计算非HDL-C和甘油三酯/HDL-C

比值；apoB或

apoB/apoA1比值作为替代危险标

志

空腹血脂检查，主要目标：明确CHD危险因

LDL-C

素数目

次要目标：非Framingham10年HDL-C

绝对CHD风险

非HDL-C，LDL-C终身总ASCVD发作为治疗替代病/死亡风险目标

（Framingham，心血管终身风险集合项目或QRISK）

主要目标：10年总致命LDL-C ASCVD

风

险

（SCORE系统）

次要目标：非

HDL-C或apoB

（心脏代谢风

险患者）

主要目标：10年总ASCVD事

AACE

ADA/AHA心脏代谢风险声明 ADA：糖尿病医疗标准 KDIGO

老年人ASCVD计算非HDL-C；apoB可作为替代危险标志

空腹血脂检查，甘

油

三

脂200-500mg/dl，糖尿病，胰岛素抵抗或临床CAD患者计算非HDL-C更为准确

非HDL-C，apoB，LDL-P

空腹血脂检查 空腹血脂检查筛查更严重的血脂紊乱方式和血脂紊乱继发性原因

空腹血脂检查 LDL-C 件风险

（Framingham风次要目标：非

险评分）

HDL-C和apoB

主要目标：男性：冠脉事件LDL-C

Framingham风险次要目标：心脏

评分

代谢风险或临女性：Reynolds床CAD患者选非风险评分（10年冠HDL-C；apoB用脉事件、卒中或其于评估降LDL-C它严重心脏疾病治疗

风险）

强烈推荐apoB30年/终身全球和非HDL-C作为ASCVD风险 次要目标

LDL-C

无

无 循证他汀治疗/他汀剂量取决于CKD分期、年龄和eGFR

主要目标：N/A

二级预防：AHA声明

国家脂质协会：家族性高胆固醇血症

儿童和成人心血管健康和风险减少综合指南

AHA女性心血管疾病预防指南

甘油三酯>200mg/dl时计算非HDL-C

空腹血脂检查 空腹血脂检查，计算非HDL-C 空腹血脂检查，>60岁女性和CHD风险>10%考虑检测高敏C反应蛋白

LDL-C

次要目标：非HDL-C

LDL-C 无

主要目标：无，治疗基于LDL-C ASCVD危险因素次要目标：非数目

HDL-C

LDL-C 更

新

的

Framingham风险评分（冠脉，脑血管和外周血管疾病和心衰事件） Reynolds风险评分（10年冠脉事件、卒中或其它严重心脏疾病风险）

2013ACC/AHA血脂指南

空腹血脂检查筛LDL-C测量用于CV风险计算器查更严重的血脂评估治疗反应（10年总ASCVD紊乱方式和血脂和依从性 紊乱继发性原因

事件风险）

治疗以4类获益终身风险针对于中等或高强20-59岁人群 度他汀治疗的人群为导向

不同血脂指南比较

下面着重回顾慢性肾脏病患者 LDL-相关风险管理最新指南推荐，其代表了脂蛋白目标治疗方法的改变。 2.1慢性肾脏病

肾脏病：改善全球预后（KDIGO）专家组发表的 2013年慢性肾脏病患者血脂管理临床实践指南与之前的肾脏病预后质量启动组于 2003年和 2007年发表的指南大相径庭。

肾脏病学、心脏病学、流行病学和脂质学领域专家组成的国际专家组采用 GRADE系统评估证据水平。但是，专家组承认该指南推荐主要基于少数大型 RCTs和他汀试验 CKD患者亚组事后分析。

KDIGO2013指南推荐 CKD患者采用空腹血脂指标作为起始评估，主要出于识别更为严重的高胆固醇血症或高甘油三酯血症类型并排除可

治疗或二次血脂紊乱。

Alberta肾脏病研究表明在不依赖透析的 CKD患者中，LDL-C与 ASCVD的关系强度弱于普通人群。这可能 CKD患者中的致动脉粥样硬化血脂紊乱有关，致动脉粥样硬化以低水平 LDL-C，LDL颗粒浓度升高，小密度 LDL增加，HDL-C减少和甘油三酯增加为特征。 因此，根据 KDIGO指南，LDL-C作为不依赖透析的进展性 CKD患者冠脉风险指标效能下降，也不能作为药物治疗的指标。取而代之的是采用基于患者年龄和 CKD分期或 eGFR计算得出的绝对冠脉事件风险作为治疗的指导。

年龄 >50岁的 CKD患者（不论性别）冠脉死亡率或心肌梗死发生率 >10/1000人年，他汀治疗或可使这部分患者获益。他汀剂量根据 CKD分期或 eGFR不同而异。对于依赖透析的 CKD成人患者，不推荐使用他汀或他汀联合依泽麦布治疗，因为缺乏 ASCVD风险减少证据。流行病学证据表明透析患者心血管事件更可能与心衰和心律失常相关，与动脉粥样硬化的关系并不密切。但是在启动透析治疗时已接受治疗的患者可以继续原治疗。

KDIGO指南建议只有在检测结果影响治疗的情况下跟踪测量血脂水平，这些情况包括监测他汀治疗依从性或评估目前未进行他汀治疗的年轻 CKD患者 10年心血管疾病风险。 3.LDL-相关 CVD风险管理：改变治疗策略

在美国，制定指南的方法和管理 LDL-相关 CVD风险基本方案因 2013ACC/AHA血脂指南出台发生了明显的改变。

新指南制定始于 2008年，当时国家心、肺、血液研究所（NHLBI）一专家组就血脂紊乱管理和 ASCVD风险下降的证据进行了系统性回顾，也对其提出了批判性问题，并以此作为新 ATP IV指南的基础。因此，和 ATP III不同，新指南仅仅解决了少部分批判性问题而且没有提供全面的针对不同形式血脂紊乱管理推荐。随后，NHBLI联合 ACC，AHA和其它支持机构进行指南制定，最终版本成为美国最新降低 CVD风险血胆固醇管理指南。

在 2013ACC/AHA血脂指南中，NHBLI和 ACC/AHA证据分级系统的固有差异需要对各自推荐进行匹配。NHLBI分级格式包括推荐强度和证据强度的质量评价，ACC/AHA推荐等级 /证据水平结构包括治疗效应大小和对治疗效果明确性的评估。正如新指南所陈述的，对于某些推荐，2种分级系统之间的校准并不完美，当出现这种情况是，指南对该变异的解释进行了讨论。

2013ACC/AHA血脂指南推荐采用新的心血管风险计算器（基于合并的队列方程）作为 ASCVD一级预防风险评估工具。该方程源于代表白种美国人和非裔美国人的大型、多样、基于社区的队列研究。该计算器提供种族和性别特异性 10年首发硬 ASCVD事件风险（非致命心梗、冠心病死亡、致命或非致命卒中）评估，年龄 40-79岁之间的非西班牙裔白种和非裔美国人应该使用该计算器。新指南也为 20-59

岁高危短期风险人群提供了终身或 30年风险。

推荐可考虑用于改善风险评估的可选择变量或筛选检查指标包括：早发 ASCVD家族史，高敏 C反应蛋白 >2 mg/l，冠脉钙评分≥300 Agatston单元或≥同年龄、性别和种族的 75%以及踝肱指数。根据专家意见，上述筛选指标中任意一项异常表明患者危险上升至更高水平。

除了 CVD风险评估新风险计算器，新 ACC/AHA指南还针对 LDL相关风险推荐了一项新策略。如前所述，多个机构的血脂指南将空腹血脂作为初始脂质相关 CVD风险评估指标，并对 ASCVD中的每一类风险制定治疗目标。通过对证据的系统性回顾，新 ACC/AHA指南作者发现现阶段临床试验数据不支持上述方案，而且，设定特定脂蛋白治疗目标的数据并不合适。

因此，新 ACC/AHA血脂指南专家组在 ASCVD一级和二级预防中不推荐特定目标值（LDL-C或非 HDL-C）。取而代之的是专家组选出 4组能获益于他汀治疗的人群。 1）临床 ASCVD患者； 2）LDL-C≥190mg/dl；

3）年龄 40-75岁之间糖尿病患者且 LDL-C位于 70-1mg/dl之间； 4）年龄 40-75岁无临床 ASCVD或糖尿病，LDL-C位于 70-1mg/dl

之间，且 10年 ASCVD风险≥7.5%。

针对上述 4组人群，新指南推荐中等或高强度他汀治疗，低强度他汀治疗仅推荐用于出现或存在治疗不良反应风险的人群。新指南不建议剂量滴定法以达到最佳 LDL-C、非 HDL-C或 ApoB水平。与之前指南截然不同的是，2013ACC/AHA指南推荐治疗 LDL-C测量只用于评估依从性和治疗反应。 4.指南争议和疑惑

数十年来强调的 LDL-C治疗目标值面临性的变革无疑会引起医疗服务提供人员、媒体和患者的争议和疑惑。尽管 2013ACC/AHA血脂指南有着显著的改变，但其有些推荐是与 NCEP ATPIII，ATPIII更新及其它机构是一致的。

LDL仍然是重点关注对象，如 ATPIII先前的指南和现阶段 IAS、EAS/ESC、CCS、AACE、KDIGO、美国糖尿病协会、国家脂质协会和美国儿科协会等指南的推荐。有 ASCVD临床表现或家族高胆固醇血症和或 LDL-C≥190mg/dl的极高危患者依旧是强化他汀治疗的候选人。对于家族性高胆固醇血症患者，高强度他汀联合胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、LDL血清置换或更新的治疗方法或可考虑用于进一步降低 LDL-C水平。

如之前的血脂指南，新 ACC/AHA指南将糖尿病患者归为高危患者，但治疗强度取决于 10年硬 ASCVD事件风险。尽管 ACC/AHA推荐一项

新验证的风险评估运算用于无 ASCVD糖尿病患者，但他汀治疗强度仍与其它指南推荐的强度密切联系。

评估其它生物标志物和非侵入性影像检查亚临床动脉粥样硬化的作用被包括 2013ACC/AHA、AACE、AHA女性预防指南、IAS、CCS和 EAS/ESC等在内的指南提及，标准运算之外的预测价值最大、推荐强度最强的指标包括高敏 C反应蛋白、冠脉钙评分和踝肱指数。 最后，和其它临床实践指南一样，2013ACC/AHA也推荐跟踪监测 LDL-C，不过仅限于评估依从性和治疗反应，而非实现治疗目标。 新血脂指南发布后引起的争议和疑惑主要是源于指南制定过程和指南临床实践推荐的实质性不同。

2013ACC/AHA血脂指南范围较窄，共考虑了 ASCVD预防中脂质管理的 3个决定性的问题。新指南对特定人群（年龄 <40岁或 >70岁，慢性肾脏病患者、艾滋病患者、炎症或类分湿疾病或器官移植后患者、亚洲人群、西班牙人或其他种族人群）的治疗以及复杂血脂紊乱、治疗效果不理想、治疗出现不良反应或他汀完全耐受的管理推荐有限。 ATPIII指南被认为是血脂紊乱诊断、治疗和长期随访的参考标准。我们需要认识到，许多常见初级血脂紊乱预防问题并未在随机对照试验中研究，所以新指南并未就不完全符合上述 4种人群标准的人群提供循证的指南推荐。

2013ACC/AHA推荐基于合并风险方程的风险评估工具评估 ASCVD风险，而新的计算公式对于一般人群和其他种族人群以及越来越多复合他汀中等至高强度治疗的人群的适用性令人担忧。2005-2010年国家健康和营养调查显示采用新的风险评估工具大幅度增加他汀适用人群，尤其是老年人。欧洲一项队列研究表明，根据新的心血管风险计算器，所有 55岁以上男性及 65%55岁以上女性将成为他汀治疗候选人。

在多种族动脉粥样硬化研究、女性健康研究、医生健康研究和女性健康初始观察性研究人群中，作者比较了观察的和采用心血管风险计算器预测的心血管事件发生率，结果发现，新的风险计算器估测值较观察值高近 75%-150%。但是，REGARD研究显示，在排除了糖尿病、LDL-C<40 或 >1 mg/dl以及目前他汀治疗的患者中，5年 ASCVD风险观察值和预测值相似。

当然，在其它数据集中确认新心血管风险计算器将会平息顾虑，并且明确其在不用 ASCVD风险水平和种族人群中的运用价值。最后，新的风险计算器还提供了针对 20-59岁患者的终身或 20年风险评估，但是指南并未对终身风险较高人群提供治疗推荐。

2013ACC/AHA血脂指南最明显也是争议最大的改变或许是放弃了治疗目标值的概念。新指南推荐他汀起始治疗强度为中等至高强度，并不再推荐特定 LDL-C目标值，低强度他汀治疗仅推荐用于不良事件高危患者（例如老年人、多合并症患者和服用多种药物患者）。

一些专业协会就新 ACC/AHA血脂指南发表了回复，但包括 AACE和国家脂质协会在内的一些机构由于上述担忧和争议而不认同新指南。EAS发表声明称尽管 EAS/ESC指南和新 ACC/AHA血脂指南有相似之处，但领导层推荐不改变其针对 LDL相关风险的治疗方案。EAS/ESC依旧建议 LDL-C作为治疗目标并采用 SCORE风险系统评估欧洲人群 ASCVD风险。 5.总结

本文清晰地陈述了已发表的关于 LDL相关 ASCVD风险管理指南的数目以及不同指南推荐的差异，这些差异引起了医疗服务提供者的困惑，以致不能使危险患者获得最佳治疗。将来，我们应该推荐这样一种模式：专业协会相互合作制定基于减少 ASCVD风险统一治疗原则、高质量大型随机对照试验证据以及其它促动脉粥样硬化机制研究的指南。

另外，仍需要完善针对特定患者人群的指南，因为新 ACC/AHA血脂指南并未包含所有类型患者。对医疗服务提供者进行指南制定过程和整合现存指南策略的教育有助于有效管理高危患者。理解这些指南仅起到作为个体患者治疗起点作用这一点对临床医生和患者很有益处。医生判断和患者偏好在治疗决策中必须起到重要作用。

同时，临床医生对新指南更改浪潮存在疑问，因此需要简单的工具以便在日常临床实践中实施这些指南。对于如何治疗未纳入上述 4中他

汀治疗获益范畴的患者，终身 ASCVD风险较高的患者以及复杂血脂紊乱的患者同样存在很多困惑。

许多患者质疑起始大剂量他汀治疗，舍弃治疗目标值以及减少他汀治疗监测等更改。患者需要一个针对血脂紊乱风险的详细解释，也需要对生活方式治疗获益以及药物治疗风险和获益的更好的理解。 美国心脏病学会 LDL: Address the Risk项目将会根据 Think Tank会议上获得的信息制定更为有效的策略，帮助临床医生更好实施循证的指南，改善患者对降脂治疗的依从性。