L-半胱氨酸的生产方法及应用进展

齐鲁药事・Ｑｉｌｕ　Ｐｈａｒｍａｃｅｔａｉｃａｌ　Ａｆｆａｉｒｓ　２００７　Ｖｏｌ　２６，Ｎｏ．９　・　５５３・　Ｌ一半胱氨酸的生产方法及应用进展　贾存江，王英燕，赵丽丽　（鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂２７６００６）　摘要：Ｌ一半胱氨酸是一种具有生理功能的氨基酸，是组成蛋白质的２０多种氨基酸中唯一具有还原性基团巯基（一ＳＨ）　的氨基酸。目前已在医药、食品添加剂和化妆品中广泛应用。Ｌ一半胱氨酸的合成主要有毛发水解后还原法、酶法合成法、化　学合成法和发酵法以及通过构建基因工程茵来生产等，其中微生物方法生产Ｌ一半胱氨酸较化学方法具有相当的优越性，生　产步骤简化，底物转化率高，可降低污染，因此微生物酶法生产Ｌ一半胱氨酸具有重要的研究意义。　关键词：Ｌ一半胱氨酸生产方法研究进展　文章编号：１６７２—７７３８（２００７）０９—０５５３—０３　中图分类号：Ｑ８１９文献标识码：ＡＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌ－－ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ＪＩＡ　Ｃｕｎ－ｊｉａｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｙｉｎｇ—ｙａｎ，ＺＨＡＯ　Ｌｉ—ｌｉ　（Ｌｕ　ｎａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｇｒｏｕｐ　ｌｉｍｉｔｅｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｎｙｉ　２７６００６）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｌ—ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｗａｓ　ａｎ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｗｉｔｈ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｗａｓ　ｔｈｅ　ｕｎｉｑｕｅ　ｗｈｏ　ｐｏｓｓｅｓｓ　ｔｈｅ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ—ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ（一ＳＨ）ＯＵｔ　ｏｆ　ｍｏｒｅ　ｔｈａｎ　２０　ｋｉｎｄｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ．Ｉｔ　ｃａｎ　ｂｅ　ａｐｐｌｉｅｄ　ａｂｒｏａｄｌｙ　ｉｎ　ｄｒｕｇ，ｆｏｏｄ　ａｄｄｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｃｏｓｍｅｔ—　ｉｃ．Ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｗｅｒｅ　ａｓ　ｆｏｌｌｏｗｓ：ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｆｔｅｒ　ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ　ｐｅｌａｇｅ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｅｎｚｙｍｅ，ｃｈｅｍｉ—　ｃａ１　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ，Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｂｉｃａ１　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｈａｖｅ　ｍｕｃｈ　ａｄ—　ｖａｎｔａｇｅ　ｔｈａｎ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ，ｔｈｅｙ　ａｒｅ　ｓｉｍｐｌｅ，ｈｉｇｈ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃａｎ　ｒｅｄｕｃｅ　ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｆｏｒｅ，ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｍｉｃｒｏｂｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｈａｖｅ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．　ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：Ｌ—ｃｙｓｔｅｉｎｅ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ；ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｓｔｕｄｙ　Ｌ一半胱氨酸（Ｌ—ｃｙｓｔｅｉｎｅ）是组成蛋白质的２Ｏ种氨基　酸之一，属于脂肪族氨基酸。在蛋白质中Ｌ一半胱氨酸常以　其氧化型的Ｌ一胱氨酸形式存在，由两个Ｌ一半胱氨酸侧链　上一ＳＨ基氧化成共价的二硫桥（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ　ｂｒｉｄｇｅ）连接而成。　Ｌ一半胱氨酸，最早是于１８１０年从膀胱结石中以胱氨酸的形　式发现［】］，化学名称是Ｌ—ａ一氨基一Ｂ～巯基丙酸（　１．１在医药中的应用　在医药上［４，ｓ３，Ｌ一半胱氨酸盐酸盐具　有恢复肝功能的作用，用于治疗放射性药物中毒、锑中毒、肝　炎、血清病；Ｎ一乙酰一Ｌ一半胱氨酸是粘液溶解性祛痰剂，　通过其分子中的一ＳＨ能使粘液中粘蛋白的～Ｓ—Ｓ一键断　裂，使粘度迅速下降，在几分钟内，使痰液易于咳出或吸出，　改善呼吸状况，适用于肺合并症的治疗及急慢性支气管炎、　支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰　Ｃ。Ｈ　ＮＯ。Ｓ），分子质量为１２１．１２，Ｌ一半胱氨酸是白色结晶　性粉末，异臭，味酸，易溶于水，微溶于乙醇，对酸稳定，而在　中性及碱性溶液中易被空气氧化为胱氨酸，微量铁及重金属　可促使其氧化。由于Ｌ一半胱氨酸侧链上的巯基（～ＳＨ）极　液稠厚、咳痰困难、气管阻塞等。国外进行外科手术后的病　人常使用此药，使支气管浓稠的痰液化稀，防止咳嗽，以免振　动伤口。此外，Ｎ一乙酰一Ｌ一半胱氨酸的３　水溶液（国外　称为“阿西丁”）可治疗角膜炎；可作为稳定剂用于氨基酸输　液中。Ｌ一半胱氨酸乙酯盐酸盐可用于肝炎、肝硬化病人，　性很强，除具有所有氨基酸能够发生的化学反应外，还有一　些特殊的化学反应。　１　Ｌ一半胱氨酸的应用　根据构型的不同，半胱氨酸有Ｌ型、Ｄ型和ＤＬ型之分，　增强肝功能、用于白血球减少症、放射线所造成的损害。Ｌ　一半胱氨酸还具有消炎、止痛、抑制细菌和癌细胞生长等作　而在体内具有生理活性的为Ｌ型半胱氨酸。Ｌ一半胱氨酸　是组成蛋白质的成分之一，是一种ａ氨基酸，它的存在可以　用。　１．２在食品工业中的应用①食品增香剂与发色剂；②面包　保持蛋白质的稳定性，同一条或不同多肽链两个Ｌ一半胱氨　酸残基间以二硫键（一Ｓ—Ｓ一）连接，使蛋白质具有稳定的空　添加剂；③油脂抗氧剂和保鲜剂［ｓ，７３；④防止食品褐变。　１．３在化妆品中的应用　人们发现用Ｌ一半胱氨酸生产美　白化妆品非常理想，对其开发和使用正处在迅速地发展中。　最近的光医学、光生物学的研究表明：在表皮最下层的色素　细胞可产生底层黑色素造成黑色素沉着，使表皮出现黑斑。　间立体结构［２　］。Ｌ一半胱氨酸是构成蛋白质２Ｏ多种氨基　酸中具有活性巯基的氨基酸，它在医药、食品、饲料、化妆品　等行业具有广泛的用途。　维普资讯 http://www.cqvip.com ・５５４・　齐鲁药事Ｑｉｌｕ　Ｐｈｍ　ｔＴｄａｆｅｌ￣ｔｉｃａｌ　Ａｆｆａｉｒｓ　２００７　Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．９　为ｌＯ　／ｏ０左右，成本太高，无法投入大规模生产。因此对Ｌ一　半胱氨酸的发酵法生产的研究目前也仅仅停留在实验室的　水平。　色素细胞中所含有的具巯基（一ＳＨ）基团的Ｌ一半胱氨酸，　可调节黑色素的生成，因为Ｌ一半胱氨酸的巯基（一ＳＨ）具　有还原能力和化学反应活性ｌ＿８　］。　１．４在饲料中的应用ｆ］ｏ，ｌｔ］　在饲料添加剂方面，据德国莫　勒斯公司（Ｍｏｅｌｌｅｒ　Ｃｏ、）统计，除了赖氨酸、谷氨酸与蛋氨酸　以外，以Ｌ一胱氨酸的用量为最大。由于Ｌ一胱氨酸的溶解　度太小（在室温时每１升水中只能溶解０．１ｌｇ），所以需制备　成Ｌ一半胱氨酸才能添加到饲料中予以使用。　２　Ｌ一半胱氨酸的测定方法　Ｌ一半胱氨酸的定性和定量测定方法有分光光度法、纸　３．４酶法合成用酶法合成有用物质，多为比较昂贵的精细　化工产品，合成产物的最大特点是具有光学活性，而且工艺　简单，是化学合成法所不可比拟的。近年来，以微生物为酶　源，采用酶法制备氨基酸的技术有了快速的发展。　３．５用基因工程技术构建Ｌ一半胱氨酸工程菌　基因工程　技术已经广泛应用于微生物的菌种改良，它不仅扩大了菌种　改良的方向和范围，而且使微生物菌种的改造由未知的突变　层析法、生物测定法、电化学检测法、氨基酸分析仪和高效液　相色谱法等。　３　Ｌ一半胱氨酸的生产方法　目前Ｌ一半胱氨酸的合成主要有毛发水解后还原法、酶　法合成法、化学合成法和发酵法等ｌ＿ｌ　。我国对Ｉ　一半胱氨　酸的生产主要依靠毛发酸水解后提取Ｌ一胱氨酸，然后将Ｌ　胱氨酸经化学或电解还原制备得到Ｌ一半胱氨酸，国外有　酶法合成和化学合成两种方法。现将各种生产方法分述如　下：　３．１毛发水解后还原法　毛发（头发、猪毛、羽毛梗）的主要　成分是角蛋白，它是由各种ｎ一氨基酸组成，其中Ｉ　一半胱氨　酸含量为１２　～１４　，因此工业上常利用毛发水解来制取Ｌ　一胱氨酸，然后经电解还原得到Ｌ一半胱氨酸［２　。角蛋白　的水解一般采用碱水解和酸水解两种方法，由于碱水解法对　角蛋白水解后氨基酸破坏比较严重，收率较低，另外碱水解　还会产生氨基酸的外消旋反应，因此目前一般采用酸水解法　进行生产。酸水解得到的Ｌ一胱氨酸需进一步用电解还原　或者锡粉还原才能得到Ｌ一半胱氨酸。　３．２化学合成法　１９９７年四川大学化学系提出根据”不对称　合成原理”化学合成Ｌ一半胱氨酸的途径。合成原理是利用　氯代烷类化合物经过氧化反应、加成反应、还原反应、取代反　应，最后得到半胱氨酸，半胱氨酸的提取率是７．５　。化学　合成半胱氨酸需多步反应，产生ＤＬ一型外消旋体，只有经过　化学拆分才能得到所需要的Ｌ一半胱氨酸，用于Ｌ一半胱氨　酸中间体的合成。　３．３发酵法　Ｌ一半胱氨酸的发酵法生产现在正处于尝试探　索阶段，大规模的生产还受到一定条件的，其主要原因　是因为微生物体内的Ｌ一半胱氨酸合成过程复杂，而且合成　中的关键问题是一ＳＨ的来源。对大多数的植物和微生物　来说，一ＳＨ基团来源于Ｓ（）；一，而Ｓ（）ｊ一可还原为某种硫化　物，这正是发酵法制取Ｌ一半胱氨酸难以解决的问题。目前　尚未见到以野生型菌株进行发酵法生产Ｌ一半胱氨酸的报　道。但国外一些学者对细菌产生Ｌ一半胱氨酸的酶系和调　控基因进行了研究，试图以突变株或工程菌株进行发酵生产　Ｌ一半胱氨酸＿２　。　。　时至今日，虽然用缺陷型菌株和工程菌株发酵法生产Ｌ　一半胱氨酸的产量已从原来的３Ｏ～４０ｍｇ・Ｌ一　提高到１６００　～１７００ｍｇ・Ｌ一，但是相比之下产量仍然很低，转化率也仅　和诱变发展为有目的定点突变，它主要通过以下几个途径　增强生产菌株的生产能力：（１）利用多聚酶链反应（ＰＣＲ）技　术，改造目的基因，使基因产物的活力增加；（２）使用强启动　子或启动子增强目的基因的转录数；（３）把目的基因克　隆到更容易获得产物的标准菌株或其它菌株中，例如，把目　的基因转入对底物的耐受性增强或者对产物的反馈抑制具　有抗性的菌株；（４）克隆有利于目的基因转录的激活基因或　缺失抑制基因。　４展望　近年来由于氨基酸在食品、医药、饲料、日化等行业有非　常广泛的用途，尤其随着抗癌药物、氨基酸输液制剂及短肽　药物生产的快速发展，目前国内外市场对原料氨基酸的年需　求量日益增加，已超过２０００吨，其价格已由３万元／吨（人民　币）上涨到７．８万元／吨。我国Ｌ一胱氨酸和Ｌ一半胱氨酸　的生产仍以毛发水解为主，受原料来源，产量低、能耗　高，水解过程中产生废气及废酸对环境有所污染。而化学合　成法制取的Ｌ一半胱氨酸是ＤＬ一型外消旋体，需经过化学　拆分才能得到所需要的Ｌ型半胱氨酸。　目前，通过不断开发微生物酶的潜在催化功能，使工艺　成熟的化学合成方法与微生物酶法相结合，在国际上已建立　了一种崭新的化学技术与生物技术相互交叉、相互结合、互　相渗透的化学生物技术。以化学合成制取的ＤＬ—ＡＴＣ，经　微生物酶法转化制取Ｌ一半胱氨酸和Ｌ一胱氨酸正引起人　们的关注。日本已报道了用ＤＬ—ＡＴＣ为原料微生物酶法　制取Ｌ一半胱氨酸和Ｌ一胱氨酸较为成熟的生产工艺。据　调研，天津试剂二厂每年为日本味之素公司提供５００吨ＤＬ　ＡＴＣ，经酶法转化合成出Ｌ一半胱氨酸，进入国际市场。　近几年来，韩国和德国也报道了微生物酶法生产Ｌ一半胱氨　酸和Ｌ一胱氨酸新的研究成果。　我国已有生产ＤＬ—ＡＴＣ的厂家，但有关微生物转化　ＤＬ—ＡＴＣ生产Ｌ一半胱氨酸的未见报道。因此，开发我国　的微生物资源，筛选酶法转化ＤＬ—ＡＴＣ合成Ｌ一半胱氨酸　的菌种是一项有意义的研究工作。从环境中筛选能转化ＤＬ　ＡＴＣ合成Ｌ一半胱氨酸的菌株、对菌株进行较为系统的　酶学研究和功能基因组的研究，对于丰富微生物酶学的研究　内容、扩展微生物酶的研究范围、探讨由ＤＬ—ＡＴＣ转化合　成Ｌ一半胱氨酸的代谢途径；建立产酶菌株的基因文库、克　隆和筛选转化过程的部分基因、为构建高产Ｌ一半胱氨酸的　维普资讯 http://www.cqvip.com

齐鲁药事・Ｑｉｌｕ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｆｆａｉｒｓ　２００７　Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．９　基因工程菌奠定基础，具有基础理论研究和生产实践应用的　重要意义。　参考文献　・　５５５　・　［７］宋正选，许晶，郭继兴，等．维生素Ｃ注射液抗氧剂的选择．西北　药学杂志，２００３，１８（２）：７５～７６．　［８］ＦＤ　Ｇｉｌｌｉｎ　ａｎｄ　ＬＳ　Ｄｉａｍｏｎｄ．Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｔａｍｏｅｂａ　ｈｉｓｔｏＩｙｔｉｃａ　ｔｏ　ｇｌａｓｓ　ｉｎ　ａ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｍｅｄｉｕｍ：ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ　［１３沈同，王镜岩，主编．生物化学．北京：高等教育出版社，１９９０年　第二版、　ｉｏｒ　ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ａｎｄ　ａｓｃｏｒｂｉｃ　ａｃｉｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｏｚｏｏ１．１　９８０。２７　（４），４７４～４７８．　Ｅｚ３陈新谦主编、新编药物学．人民卫生出版社，１９８２：４８３．　［３］陈敏元、Ｌ一半胱氨酸药物及其合成，化学工程师．１９９１，２３（５）：　３９～４１．　［９３陈敏元．半胱氨酸美白化妆品．Ｅｔ用化学工业，１９９２，１６７（３）：　４９～５０．　Ｅ４］雷绍青，氨基酸在临床上的应用．氨基酸杂志，１９８８，４，２６￣２９．　［５］林文修，陈丹，王友泼．电解合成Ｌ一半胱氨酸的研究、福建化　工，１９９１，２，２５～２８．　［１Ｏ］陈庭树．利用胱氨酸生产母液开发蛋白质饲料的饲养效应．农　业环境保护，１９９５，１４（６）：２６７～２６０．　［１１］蒲富永，陈玉成，皮广杰等．利用胱氨酸生产废水开发氨基酸复　［６］赵建国．氨基酸在食品工业中的应用现状及进展．氨基酸杂志，　合（混）固体废料的研究．　重庆环境科学，１９９４，１６（５）：３～７　１９８４，３，３２～３７　［１２－］汪家铭．胱氨酸的生产与开发．化工技术经济，１９９５，６，５７．　・药物研究・　泮托拉唑钠工业合成路线评述　宋伟国　，张福建　，徐文方　（１．山东大学药学院，山东济南２５００１２；２．寿光富康制药有限公司，山东寿光２６２７００）　摘要：泮托拉唑钠是全球第三个上市的Ｈ　，Ｋ　一ＡＴＰ酶抑制剂，主用于胃溃疡系统疾病的治疗，近年来，国外对其化学　合成研究较多，本文对其中五条具有工业化参考价值的合成路线进行评述。　关键词：泮托拉唑钠　合成Ｈ　，Ｋ　～ＡＴＰ酶抑制剂　中图分类号：ＴＱ４６０．３１　文献标识码：Ａ文章编号：１６７２～７７３８【２００７）０９—０５５５～０３　Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ　Ｓｏｄｉｕｍ　ＳＯＮＧ　Ｗｅｉ—ｇｕｏ　，ＺＡＨＮＧ　Ｆｕ－ｊｉａｎ　，ＸＵ　Ｗｅｎ—ｆａｎｇ　（１．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉ　ｎａｎ　２５００１２；２．Ｓｈｏｕｇｕａｎｇ　Ｆｕｋａｎｇ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ】Ｃｏ，Ｌｔｄ　，Ｓｈｏｕｇｕａｎｇ，２６２７００）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ　ｓｏｄｉｕｍ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｔｈｉｒｄ　ｌａｕｎｃｈｅｄ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈ　一Ｋ　一ＡＴＰａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ．ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｍａｉｎｌｙ　ｕｓｅｄ　ｆｏｒ　ｕｌｃｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ　ｓｏｄｉｕｍ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｏｎ　ａｂｒｏａｄ，ａｍｏｎｇ　ｔｈｅｓｅ，Ｆｉｖｅ　ｊｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｊｏｎ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅｓ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ　ｓｏｄｉｕｍ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｈ　一Ｋ　～ＡＴＰａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１概述　２合成路线　泮托拉唑钠（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ　Ｓｏｄｉｕｍ，１）是由德国百克顿　Ｆ　（ＢｙｋＧｕｌｄｅｎ）公司开发，于１９９４年在南非首次上市，是继奥美　Ｆ　Ｎ　０　拉唑、兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂，化学名为：５一　—二氟甲氧基一２一｛［３，４一二甲氧基一２一吡啶基甲基］亚磺酰　Ｎ　Ｍｅ　基｝一１Ｈ一苯骈咪唑钠盐，ＣＡＳ登记号：１３８７８６—６７—１，主用　１　于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎。　综合分析国内外报道的泮托拉唑钠合成路线，有五条路　同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下　线具有一定的工业化参考价值。现分述如下：　可以很快被激活；与其它药物相互作用小。在２００５年全球畅　２．１以２一甲基一３一甲氧基吡啶酮为原料合成泮托拉唑钠　销药物销售中名列第１４位，销售额达到３６亿美元。　（合成路线１）［１３　２一甲基一３一甲氧基吡啶酮（２）在三氯氧