中药肝毒性成分研究进展 陈 晨 ，王 蓓 ，佘黎 一，蒋宝平 一，许 立 方泰惠１，２ 南京中医药大学，南京２ｌ ００２９； 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，南京２ｌ ００２９ 摘要肝脏是药物代谢的主要器官，药物及其代谢产物可能对肝脏造成直接或间接的损 害。本文综述了近１Ｏ年来中药肝毒性成分的研究报道，对能引起肝毒性的中药成分作一概述。 关键词 中药；化学成分；肝毒性 中图分类号Ｒ９９６．３ 文献标志码Ａ 传统认为中药应用历史悠久，安全性高，往往 忽视了它们存在的一些不良反应。本文针对中药中 的肝毒性化学成分作一概述，阐述了萜类化合物、 糖苷类化合物和生物碱的肝毒性成分，以期有助于 发现中药肝毒性产生的规律．促进中药用药安全。 １萜类化合物 １．１ 薄荷油 薄荷油是唇形科植物薄荷中提取的挥发油。服 用大剂量的薄荷油可致中毒【１】，大鼠服用大量薄荷 油后，可导致肝损伤，表现为血清中ＡＬＴ（丙氨酸氨 基转换酶）、ＡＳＴ（天门冬酸氨基转换酶）等的升高踊， 肝组织中ＭＤＡ（丙二醛）升高，ＳＯＤ（超氧化物歧化 酶）活性和 磷酸腺苷酶（ＡＴＰ）酶活力下降。出现这 种损伤的机制有可能与氧化应激有关。ＳＯＤ与 ＭＤＡ可间接反映脂质过氧化反应和细胞损伤的程 度，大量的自由基在肝组织中产生．使脂质、蛋白质 和核酸的双键发生改变，致使细胞膜受损，通透性 改变，存在于细胞质或线粒体内的ＡＳＴ、ＡＬＴ释放 到血液中。Ｖｏｌｔ等Ⅲ在离体实验中发现，０．５ Ｌ・ｍＬ 薄荷油可以导致离体培养的人肝细胞死亡。 １。２柴胡挥发油 柴胡挥发油是柴胡中的活性成分，又是其肝毒 性成分。杨倩报道［３１，给予大鼠柴胡挥发油１５天后， 肝组织中的ＣＡＴ（过氧化氢酶）、ＧＳＨ—Ｐｘ（谷胱甘肽 过氧化物酶）活性显著降低，ＸＯＤ（黄嘌呤氧化酶） 的活性显著升高。ＣＡＴ和ＧＳＨ—Ｐｘ是体内内源性的 抗氧化剂。它们活力的降低表明了体内抗氧化能力 的下降．导致自由基堆积．出现肝脏的损伤。在组织 缺氧时，ＸＯＤ大量产生，活性大大提高，产生大量的 自Ｆ｝１基造成肝细胞损伤 】。 作者简介 陈震，女，硕士生Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｃｈｅｎ８６１１２６＠】２６．ｃｏｒｎ 收稿日期 ２０１卜１２－２９ 修回日期 ２０１２—０２—１２ １４８ 文章编号１６７３－７８０６（２０１２）０２—１４８—Ｏ４ 柴胡挥发油义可致大鼠血清和肝组织中ｉＮＯＳ （诱导型一氧化氮合酶）活性升高，ＮＯ（一氧化氮）、 ＴＮＦ— （肿瘤坏死因子 ）、ＩＬ一６（白介素６）、ＩＬ一１０含 量均增加圈。ｉＮＯＳ分布于枯氏细胞、肝细胞等处，多 种细胞因子可使其活化，可催化产生大量的ＮＯＩ６￣。 ＮＯ是一种活性氮氧自由基．Ｂｉｌｌｉａｒ等【６ 实验表明， 肝巨噬细胞释放大量的ＮＯ导致肝细胞损伤。但是 也有报道ＮＯ对肝细胞的直接毒性作用较小，它能 与氧负离子反应生成有很强肝毒性的过氧化 阴离子陶。其能通过氧化作用，使线粒体通透性增 加，致肝细胞损伤［９１。 ＴＮＦ一仅和ＩＬ一６是一种炎性介质．参与炎症反 应过程。ＴＮＦ一 的含量与组织损伤呈正相关，ＩＬ一６ 活性的升高，反映了肝组织中发生了炎症反应【 Ｏｌ。 １．３黄药子中的二萜内酯 黄药子为薯蓣科植物黄独（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ ｂｕｌｂｉｆｅｒａ Ｌ．）的块茎。近年来。关于黄药子的不良反应多有报 道，尤其是它的肝毒性。有研究表明，黄药子的肝毒 性成分主要是以单体化合物黄毒索Ｂ（Ｘｎａｔｈｏｔｏｘｉｎ Ｂ）为代表的二萜内酯类成分ｆｌ１】。 陈勇等Ｉ ２１应用基因芯片技术，对黄药子的肝毒 性机制作了研究，结果显示．黄药子能使谷胱甘肽 Ｓ一转移酶基因（ＧＳＴｓ）、急性期反应物基因（ＡＰＲｓ）及 透明质酸酶（Ｈｙａｓｅ）基因显著上调。与蛋白质、核酸 合成有关的基因表达显著下调，ＧＳＴｓ、ＡＰＲｓ上调说 明在给药早期就激发了肝脏解毒应急反应，但是南 于毒物的积累导致肝脏损伤严重，失去解毒功能。 Ｈｙａｓｅ在肿瘤的发生与发展过程中有着重要作用， 同时也是肝损伤及肝纤维化的重要标志物之一ｌ 】， 该酶的上渊显示了在中毒后期有肝纤维化和肝硬 化的趋势。与蛋白质、核酸合成有关的基因表达下 调说明肝细胞中蛋白质与核酸的合成受到阻碍。 汤青等ｌＩ ４】报道．黄药子能上调大鼠肝脏ｇｒｐ７８ 和ｂａｄ基因的表达。ｇｒｐ７８广泛存在于内质网，能协 助蛋白质的折叠、装配和运输。当细胞中的ｇｒｐ７８基 因表达上调时．则表示细胞内内质网功能发生了紊 乱。出现细胞的凋亡【ｌ５１。ｂａｄ是ｂｈ３家族的一员，在 线粒体和内质网凋亡途径中发挥促进作用［】６１，最终 导致肝损伤。 １．４三萜 川楝子为楝科植物川楝（Ｍｅｌｉａ ｔｏｏｓｅｎｄａｎ Ｓｉｅｂ．ｅｔ Ｚｕｃｃ．）的干燥成熟果实。程蕾等［１７１ 报道．川楝子乙酸乙酯提取部位有较强的急性毒性 作用。它能使血清中ＡＳＴ和ＡＬＴ水平上升【 ８１，其含 药血清随药物在血清中的浓度升高，肝损伤程度加 重。也能使肝组织中ＳＯＤ、ＧＳＨ—Ｐｘ下降，ＭＤＡ、 ＴＮＦ一仅升高．ＮＦ—ＫＢ（核因子ＫＢ）、ＩＣＡＭ一１（细胞间 粘附分子）表达增强【ｌ９１。 ＴＮＦ—Ｏｔ能直接损伤肝细胞，也能参与炎症反 应．它的含量与肝损伤的程度呈正相关［２０１，还能促进 ＩＬ一６和ＩＣＡＭ一１的表达。炎症反应时。ＴＮＦ一仅与活 性氧能激活ＮＦ—ＫＢ［２１１．被激活的ＮＦ—ＫＢ进入细胞 核，导致各种细胞因子的产生，如ＩＣＡＭ一１，它能介 导中性粒细胞迁移至肝细胞，释放反应性氧原子和 蛋白酶。最终造成肝损伤 。川楝子还能提高大鼠微 粒体ＣＹＰ３Ａ１（细胞色素Ｐ４５０）的代谢能力，但存在 性别差异，雄性大鼠比雌性大鼠的代谢能力强［２３１。 柴胡皂苷是从伞形科植物柴胡 （Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ ｃｈｉｎｅｒ￣ｅ ＤＣ．）和狭叶柴胡（Ｂ．ｓｃ０一 ｚｏｒｔｅｌ＇ｉｆｏｌｉｕｍ Ｗｉｌｌｄ．）的干燥根中获得的一类活性成 分。研究发现，柴胡皂苷具有肝毒性。大鼠服用一定 剂量的柴胡皂苷后，测得ＴＧ（甘油三酯）含量增加 ， ＰＣＲ（线粒体呼吸控制率）、呼吸耗氧量、Ｐ／Ｏ（磷氧比 值）、ＡＴＰ酶活性和ＡＴＰ含量都明显降低闭．血中一 ＳＨ（巯基）和ＧＳＨ（谷胱甘肽）含量也下降。ＧＳＨ是 调节线粒体膜通透性转换孔（ＰＴ）的关键因子。ＧＳＨ 发生氧化作用，促使 开放，导致ＡＴＰ代谢障碍， 进而出现线粒体损伤，直至细胞死亡。ＡＴＰ代谢受 到阻碍，则ＰＣＲ、呼吸耗氧量和Ｐ／０值下降。肝细胞 的能量代谢出现障碍，造成了肝细胞的损伤。吕丽 莉等 发现，醇提柴胡皂苷的肝毒性大于水提皂苷， 一般临床用柴胡多为水煎是有一定科学依据的。 能造成肝毒性的萜类还有艾叶挥发油、雷公 藤、何首乌等。艾叶挥发油以小分子的挥发性萜类 的毒性为最大，能使小鼠血清中ＡＬＴ、ＡＳＴ显著升 高，肝细胞出现水肿甚至坏死。雷公藤的主要成分 是倍半萜类、二萜类和三萜类，它们是主要的活性 成分，又能造成肝损伤［２７１。何首乌造成的肝损伤与 药学与牺床研究 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ』ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＴＮＦ一仪和肝细胞凋亡有关。 临床常用的部分中药复方及其制剂也有肝毒 性，如：小柴胡汤、壮骨关节丸、首乌片等。 ２苷类化合物 ２．１ 苍耳子 苍耳子是菊科植物苍耳（Ｘａｎｔｈｉｕｍ ｓｉｂｉｒｉｃｕｍ Ｐａｔｒ。ｅｔ Ｗｉｄｄ．）干燥成熟带总苞的果实。从其水浸 剂中分离出来的苍术苷与羧基苍术苷具有肝损伤 作用 。有实验报道，苍耳子醇提物的正丁醇萃取物 和水萃取物有明显的肝毒性 。但水提物的肝毒性 要明显大于醇提物［３Ｏｌ，长时间和大剂量的用药会加 重肝损伤。刘树民等报道，对小鼠连续给药４周后，血 清中氨基转移酶升高。肝脏出现脂质过氧化损伤［３１】。 用，Ｈ一胸腺嘧啶核苷（ Ｈ—ＴｄＲ）示踪法研究苍耳子 对小鼠肝脏ＤＮＡ合成的影响，结果显示，肝组织的 ＤＮＡ受到损伤，甚至ＤＮＡ的合成受到影响。这可能 是药物影响了核酸聚合酶和内切酶的活性。干扰了 复制的精确性，造成ＤＮＡ的突变ＩＳ２］。 ２．２栀子 栀子为茜草科植物栀子（Ｇａｒｄｅｎｉａ ａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ Ｅｌｌｉｓ．）的干燥成熟果实，一般用于急、慢性肝病的治 疗。栀子苷既是栀子的有效活性成分，又是其毒性 成分。杨洪军等报道，栀子的醇提物、水提物和栀子 苷均具肝毒性。并认为栀子苷是肝毒性的主要物 质。给予大鼠栀子提取物之后，测得血清中ＡＬＴ和 ＡＳＴ活性增加，ＴＢＩＬ（总胆红素）含量上升［３３１。肝组织 中微粒体细胞色素ＣＹＰ３Ａ２的含量和活性均降低。 其机制可能是栀子苷能抑制ＣＹＰ３Ａ２使毒性成分 代谢减慢、蓄积而使中毒反应明显。在临床上有 ６０％的药物需要经过ＣＹＰ３Ａ代谢．它在氧化与还原 反应中起着重要的作用。 有报道称．对肝损伤的中药制剂尚有克银丸、 消银丸、牛黄解毒片等。 ３生物碱 ３。１ 秋水仙 秋水仙（Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ ａｕｔｕｍｎａｌｅ Ｌ．）为百合科秋水 仙属植物，药用部位为球茎。秋水仙碱是其主要的活 性成分，又是其毒性成分。宋金萍等研究显示 ，秋水 仙碱能使大鼠血清中ＴＢＡ（总胆汁酸）含量和ＡＬＰ （碱性磷酸酶）活性升高，ＴＰ（总磷）和ＡＬＢ（白蛋白） 含量降低，肝组织中ＭＲＰ２（多药耐药相关蛋白２基 因）和ＢＳＥＰ（胆盐输出泵基因）表达下调，ＣＹＰ７ＡＩ 表达上调。ＭＲＰ２和ＢＳＥＰ是肝细胞中胆汁酸的主 １４９ 中药肝毒性成分研究进展 要转运蛋白，ＭＲＰ２参与胆汁的形成１３５１．ＭＲＰ２和 ＢＳＥＰ表达的下诟Ｊ造成了肝脏中胆汁的淤积．大量 的胆酸对肝细胞产生了毒性 ３．２款冬花 款冬花为菊科植物款冬（；Ｐｕｓｓｉｌａｇｏ Ｌ．） 的干燥花蕾。有报道称款冬花中的吡咯烷类生物碱 具有肝毒性ｌ３６１。通过灌胃７天给予小鼠款冬花的总 生物碱和克氏千里光碱，结果显示『ｆ｝Ｌ清中Ａ 、 ＡＳＴ、ＴＢＩＬ的含量均升高，肝组织出现水肿，点状坏 死甚至碎片状坏死，也可见少量的炎细胞浸润。显 示了明显的肝毒性ｌ 含有肝毒性生物碱的中药还有紫草、Ｔ 里光、 齿叶橐吾、黄杨等［３８￣ｔ。黄杨中的一种生物碱环维黄杨 星Ｄ能使肝脏中Ｎａ 一Ｋ ～ＡＴＰ酶、Ｃａ２＋＿Ｍｇ —ＡＴＰ 酶、ＣａＺ＋－ＡＴＰ酶的活性和ＮＯ含量均下降，使细胞 内Ｃａ 浓度升高，这也许是其肝毒性的作用靶点ｌ 。 ３．３ 山豆根 山豆根为豆科植物越南槐（Ｓｏｐｈｏｒａ ｔｏｎｋｉｎｅｎｓｉｓ Ｇａｎｅ．）的十燥根和根茎。山豆根的醇提物和水提物 均ｎ丁造成肝损伤，但是水提组分的毒性大于醇提 的．并呈现明照的“量一时一毒”关系 。检测 示 清 中ＳＯＤ、ＧＳＨ—Ｐｘ含量下降．ＭＤＡ含量增加，其含量 的变化可能 氧化损伤有关１４１１。盛云华ｌ４ ２ｌ等报道，山 根致肝损伤涉及许多基冈的改变．ＰＰＡＲ信号通 路与其密切相关。ＰＰＡＲ（过氧化酶体增殖物激活型 受体）信号转导途径是脂代谢途径中的一种，ＰＰＡＲ 被激活后，与ＲＸＲ（９一顺式视黄酸类Ｘ）结合最终发 挥转录作用。实验的基冈检测结果显示，肝组 织中ＲＸＲ明显上调，通过ＰＰＡＲｓ信号通路．引起下 游ＬＰＬ和Ｃ ７ａ，基因表达的上调，从而引发脂质 代尉紊乱．造成肝损伤。 下柏鼻炎片是含有千里光的中成药制剂，该植 物含有毒性的不饱和吡咯烷类生物碱 会对肝脏造 成严五损害 综卜所述，具有肝毒性的中药不在少数．这提 示在允分发挥中药特长治疗疾病的同时，还要考虑 约物的毒性反心。可以通过复方配伍、化学分离等 段减少毒性成分等影响。以达到安全合理地应用 中药的Ｈ的 参考文献 …１ Ｖｆ）Ｔ Ｔ．Ｃｈａｎ Ｄ．Ｋｉ ｎｇ ＲＧ．１ｎｖｅｓｔｉｇａｌｉｏｎ ｏｆ 【ｈｅ ｅｆｆｅｅｔｓ ｏｔ ｐｅｐｐｅｎｎ ｉｎｔ ｏｉｌ ａｎｄ ｖａｌｅｒｉａｎ ｏ１３ ｒａｌ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｃｕｌ— ａｔｒｅｄ ｈｕｍａｎ Ｊｉｖｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐ『ｌ ｎ（１１＂ｏｌ ｉ— ｏ１．２００３．３０（１ Ｏ１：７９９－８０４． １５０ ｆ２１刘红杰，金若敏，张文斌，等。薄荷油敛大鼠肝毒性时量 关系及对肝细胞超微结构的影响ｆＪ１．中国药理学通报， ２００８，２４（１）：８４—６． ［３】杨倩，孙蓉．柴胡挥发油致大鼠肝毒件瓴化损伤移ｌ 制的实验研究ｆＪ】．中药药理与临床，２０１０，２６（５）：５９—６１． Ｉ４］杨倩，孙蓉．柴胡挥发油致火鼠肝损伤中细胞 ｒ 与Ｎ０损伤机制研究…．中国药物警戒，２０ｌ ｌ，８（８）： ４５９—６１． 【５１ Ｚａｈｍａｔｋｅｓｈ Ｍ Ｋａｄｋｈｏｄａｅｅ Ｍ，Ａｒａｂ ｔｔＡ．ｅｌ ａ１．Ｅｌ－ ｆｅｅｔｓ ｏｆ ＣＯ—ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｔ‘ａｎ ｊＮＯＳ ｉｎｈｉｔ】ｉｔｏ￣・ｗｉｔＩ］ａ ｂｒｏａｄ——ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｓｆ｝ｅｃｉｅｓ ｓｅａｖｅｎｇｍ’ｉｎ ｒａｔ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｍｙ Ｉｊ１．Ｎｅｐｈｒｏｎ ＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌ ２００６。１Ｏ３ｆ３）：ｅｌ ｌ９—２５． １６】 Ｂｉｌｌｉａｒ ＴＲ，Ｃｕｒｒａｎ ＲＤ，Ｗｅｓｔ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｋｕｐｆｌ￣ｌ‘￣：ｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｃｏｃｕｈｕｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｓ Ｉ＿一 ａｒｇｉｎｉｎｅ［Ｊ］．＿４ ｒｃｈ Ｓｕｒｇ，ｌ９８９ １２４（１２１：ｌ４ｌ６—２（）． 【７Ｊ Ｙａｍａｇｕ（ ｈｉ Ｙ，Ｏｋａｈｅ Ｋ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｆ，ｅｔ ａ１ Ｐｅｌ ‘）ｘｙｎｉ— ｔｒｉｔｅ ｔｂｍｍｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｒａｔ ｈｅｐａｔｉｃ ａｌｈ｝ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆＪ１． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｌ ９９９，２９（３）：７７７—８４． ｆ８１ Ｂａｌａｋｉｒｅｖ ＭＹ，Ｋｂｒａｔ ＳＯＶ ＶＶ，Ｚｉｎｎｎｅｒ（；．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｎｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉ｛）ｎ Ｉ）ｖ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｆＪ１．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１ ９９７，２４６（３）：７ ｌ ０－８． 【９ Ｇｙｏｒ９］ｇｙ Ｈ，Ｃｓａｂａ Ｓ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ（＇ｆ ｅｎｄｏ— ｔｏｘｉｎｅ—ｉｎｄＨｅｅｄ ＩＩ 一１０．ＴＮＦ－ｃ￣ａｎｄ ＮＯ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｔ； ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏⅢ．Ｊ Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍ １ ９９８．１ ２４（６）： ｌ０９９一ｌ０６． 【】０Ｊ Ｊａｍｅｓ ＳＳ，Ｈａｎａ ＨＳ，Ｊｏｒｇｅ Ｇ，ｅｌ ａ Ｊ． ｉ．Ｙ）ｓｉｎ（￣ｐｈｏｓ— ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉａ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ＩｌＪ一６ ｐｒ｛）ｄ，ｔｃｔｉ￣Ｈ１ ｉ ｎ ｌｌｌａｓｌ ｃｅｌｌ ｂｙ ａ Ｒａｃ／ｃ——ＪｕｎＮ—，ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｋｉｎａｓｅ——１）ｅｐｅｎｔｌｅｎｌ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｊ ｌｍｍｕｎｏｌｏ￣＂．１ ９９９．１ ６３ｆ２）：８０２一１ ０． 【１ｌ１徐英，陈崇崇，杨 耥，等．皋于 汁酸代谢网络分 析巾药黄药 的肝毒件【Ｊ］．药学学报，２０１ １．４６（Ｉ）：３９＿４４． ＩＩ２１陈勇，夏肩松，程 【Ｊ月，等．应Ｈｊ尽 表达谱 研 究黄药ｒ对小鼠肝脏的毒性机制ｌＪ１．分子细胞生物学 报．２００６，３９（６）：５６８—７２． Ｉ １ ３ Ｊ Ｏｈｎｏ Ｓ，Ｉｊｔｌｉｎ Ｃ，１）ｏｉ ｒ ｅｌ ａＩ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔＭｔｙ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｌｉｇａｎｒａｎｔ ｂｒｏｂｌａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏ１．２００２．７３（Ｉ ｌ１：Ｉ ３３ Ｊ一７ 【ｌ４１汤 青，刘树民，上加志，等．美药子及 药 仉 归对大鼠肝组织ｇｒｐ７８和６ｒＩ，？攮冈表达的彬响…．药 物不良反应杂志，２０１０．】２（２）：９１—５． 【１ ５】ｌｎｏｋｕｃｈｉ Ｙ，Ｎａｋａｊｉｍａ Ｓｈｉｍａｚａｗａ Ｍ，ｅｌ ａｌ Ｅｌ＇ｆｅ｛‘Ｉ ｌ，ｆ＇ ａｎ ｉｎｄｕｃｅｒ ｏｆ Ｂ ｉｐ，ａ ｉｎｏｌｅｅｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ．ｏｎ ｅｎｄｏｐ ｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｆＥＲ１ ｓｔｒｅｓｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｃｅ］Ｊ ｄｅａｌ｝１ …．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈｄｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，２００９ ５０｛１）：３３４—４４． １ｌ６｝郑华ＪＩＩ，张鸿，关一夫，等．ＣＣＩ 诱发ｇａｌｅｃｌｉｌ１２～３培 冈敲除鼠急性肝损伤ｒ１】ｇｒｐ７８干¨６ 表达ｆＪ１．中国医 科大学学报，２ｏ０８，３７（２）：２０４—７． ｆｌ７】稃蕾，雷 勇，粱媛媛，等．川徘予不¨提取 化约 药学与临床研究 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ｜ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 效及蠢件的比较研究［Ｊ１．中药材，２００７，３０（１０）：１２７６—９． 量 ［１８】 齐双岩．熊彦红，金若敏．川楝子致小鼠肝毒忡时效、物不良反应杂志．２０１０，ｌ２（１）：ｌ７—２Ｏ． 【３Ｏ】 拿涡。高 天，谢子清，等．苍耳子 同提取物的毒 效关系研究［Ｊ］．时珍国医国药，２００８，１９（１１）：２６９４—６． ｌ９１ 齐双岩，金若敏，刘红杰，等．ＪＩＩ楝子致大鼠肝毒性机 性比较实验［Ｊ１．时珍国医国药，２００５，１６（６）：４８４—７． 【３１］ 文 树民，姚珠壁，自庆云，等．苍耳子对小鼠血清氨基 转移酶及肝脏丙 醛含量的影响｝Ｊ１．药物不良反应杂 志，２００６．８（１）：ｌ７—９． 制研究【Ｊ］．中国中药杂志，２００８，３３（１６）：２０４６—２０４７． ｕ Ｐ．Ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｍｕ— 【２０】 Ｗａｎｇ ＪＹ，Ｌｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ－Ｂ ｌＪ】．｜，Ｇａｓ— ｔｒｏｅｒｉｔｅｒｏ，２００３，９（９）：２００９． ａｎａｂｅ Ｔ，Ｊｏｎｏ Ｈ，Ｈａｒｔ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｖａ 【２１］ Ｗａｔｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ—ｋａｐｐａＢ ｂｙ ｎｏｎｔｙｐｅａｂｌｅ Ｈ ａｅｎｏｐｈｉ１ｕｓ ｊｎ 【３２】 刘树民，姚珠星．张丽霞．苍耳子对肝脏功能损伤的可 逆性及ＤＮＡ合成影响的实验研究『Ｊ］．北京中医药大 学学报，２００７，３０（２）：８７—９． 吴予伦，等。扼了对大鼠肝毒性的实 ３３】 杨洪军，付梅红，验研究［ＪＪ．中国中药杂志，２００６，３ｌ（１３）：１０９１—３． 【３４１ 宋金萍，王【３５］ 涛，陈雪梅，等．秋水仙碱肝损伤机制探 ｌｆｕｅｎｚａｅ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｎ ｅｅｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ【ＪＩ。ＰｒｏｃＮ ｌＡｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００４，１０１（１０）：３５６３。 ｅ Ｇ，Ｇｒａｔｔａｇｌｉａｎｏ Ｉ，Ｃａｒｕｓｏ Ｍ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ— ［２２】 Ｖｅｎｄｅｍｉａｌｃｒｅａｓｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｄｉｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍｉｍ－ｉｎｄｕｃｅｄ 讨『Ｊ］．中国药理学通报，２０１ｌ，２７（７）：１０１９—２３． Ｚｉｎｅｈｕｋ ＶＳ，Ｏｋａｄａ Ｔ，Ａｋｉｒｎａｒｕ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｓｙｎ— ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎ—ａｅｅｔｙ１ｅｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｌｑｏｕｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｓｅｐ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ａｌｐｈａ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏＩ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ１．２００１．１ ７５ （２）：１３０－９． ｓｏｎ ＣＤ Ｗａｎｇ Ｊ，Ｋｕｍａｒ ＣＮ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｘａｍｅｔｈａ． ２３］ ＡｎｄｅｒＭｒｐ２ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ａ ｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００２，２８２（３）：Ｇ５４０—８． 张［３６】 濮社班，徐德然，（５）：２９３． 勉，等．中药款冬中肝毒吡咯里 ｓｏｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｘｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ【Ｊ１．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ，１９９５，２３（１ １）：１２８６－９０． 【２４］ 吕ｆ¨彳莉，黄伟，于晓，等．柴胡总皂苷粗提取物对 两啶生物碱的ＬＣ／ＭＳｎ检测『Ｊ１．中国天然药物，２００４，２ 【３７】 张燕，黄芳，吴笛，等．款冬花及其所含生物碱 大鼠肝毒性损伤作用研究【ＪＪ．中国药物警戒，２００９，６ （４）：２０２—６． 对小鼠肝脏毒性作用的研究【Ｊ］．时珍国医国药， ２００８，１９（８）：１８１Ｏ—ｌ １． 【２５］ 工荣梅，吕瓶莉，黄 伟，等．柴胡总皂甘的大鼠肝毒 性机制与能量代谢异常的关系研究甘【Ｊ］．中国中药杂 志，２０１１，３６（１８）：２５５７—６１． 徐小玲，刘赵云，等．山岗橐吾碱对实验大鼠 【３８】 曾树林，的急性肝毒性ｆＪ】．微循环学，２０１０，２０（３）：６７—６８． ［３９】 瞿凌晨，许 ，邢精红，等．环维黄杨星Ｄ对大鼠肝 【２６］ 吕丽莉，黄伟，于晓，等．不同柴胡组分对大鼠肝 脏ＡＴＰ酶活性的影响『Ｊ１．中国中医急症，２０１１，２Ｏ （１０）：１６１９—２０． 毒性与氧化损伤机制影响的研究［Ｊ】．中国中药杂志， ２００９，３４（１８）：２３６４—８． 钱晓路，等．Ｉ 豆根不同组分多次给 ［４０】 李素君，嚣莉莉，药对小鼠肝毒性“量一时一毒”关系研究『Ｊ］．中国药物警 戒，２０１ｌ，８（２）：８ｌ一５． 蔡皓东．中药弓 起肝损害的调查分析【Ｊ１．药物 【２７］ 陈一凡，不良反应杂志，１９９９，１（１）：２７—３２． ｉｎａｓ Ａ，Ｄｅ—Ｒｕｉｚ ＲＥ，Ｒｕｉｚ ＳＯ．Ｓｔｅｒｏｌｓ，ｆｌａｖｏｎｏｉｄ。 【２８】 Ｓａｌｓａｎｄ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｉｃ ｌａｃｔｏｎｅｓ ｆｒｏｍ Ｘａｎｔｈｉｕｍ ｓｐｉｎｏｓｕｍ 李素君，钱晓路，等．山豆根多次给药肝毒性 ［４ｌ】 吕莉莉，机制探讨［Ｊ］．中国药物警戒，２０１１，８（２）：８５—８． ［４２］ 盛云华，李峰杰，姚广涛，等．山豆根水煎液致大鼠肝 损伤差异表达基冈［Ｊ］．中华中医药杂志，２０１１，２６（４）： ６８６－９０． Ａｓｔｅｒａｅｅａ ｌ Ａｃｔａ Ｆａｒｍ Ｂｏｎａｅｒｅｎｓｅ，１９９８，ｌ７ｆ４１：２９７． ［２９】 金勇，刘树民，刘颖，等．苍耳子醇提取液的乙酸 乙酯、正丁醇、水萃取物对大鼠肝脏的毒性作用［Ｊ］．药 Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔ０ｔＯｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｉｎ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＣＨＥＮ Ｃｈｅｎ‘，ＷＡＮＧ Ｂｅｉ ，ＹＵ Ｌｉ 。ＪＩＡＮＧ Ｂａｏ—ｐｉｎｇ ，２，ＸＵ Ｌｉ ，ＦＡＮＧ Ｔａｉ—ｈｕｉｌ￣＊ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９；２Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃｏ，Ｎａｎｇｆｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ａｓ ｌｉｖｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｓｉｔｅ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｅａｓｉｌｖ ｃａｕｓｅ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｏｒ ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｉｎ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅｉｒ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ。 ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ：Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｖ
