非小细胞肺癌脑转移瘤患者表皮生长因子受体基因突变情况及术后预

论著􀅰临床研究

ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬＡｐｒ.２０２０ꎬＶｏｌ.４２ꎬＮｏ.７

非小细胞肺癌脑转移瘤患者表皮生长因子受体

基因突变情况及术后预后影响因素▲

[广东省深圳市第二人民医院(深圳大学第一附属医院)呼吸与危重症医学科ꎬ

深圳市　５１８０３５ꎬ电子邮箱:ｎｏ＿ｒｅｇｒｅｔｉｎｇ＠１６３.ｃｏｍ]

【摘要】　目的　探讨非小细胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)脑转移瘤患者表皮生长因子受体(ＥＧＦＲ)基因突变情况及术后预后的影响因素ꎮ方法　纳入５６例ＮＳＣＬＣ脑转移瘤患者为研究对象ꎮ所有患者均行脑转移灶手术治疗ꎬ术后行脑肿瘤组织ＥＧＦＲ基因突变检测ꎬ并接受靶向治疗、化疗或者放疗ꎮ分析患者术后生存情况及其影响因素ꎮ结果　５６例患者中ꎬ共有３０例患者存在ＥＧＦＲ基因突变ꎬ突变率为５３.６％ꎬ以１９号外显子缺失突变(１９ｄｅｌ)及２１号外显子点突变(Ｌ８５８Ｒ)为主ꎮ５６例患者术后中位生存期为１５个月ꎬＥＧＦＲ基因突变状态、单发脑转移、术后放疗患者中位生存时间分别长于ＥＧＦＲ基因未突变、多发脑转移、术后未放疗者(均Ｐ<０.０５)ꎮ多因素Ｃｏｘ回归分析结果显示ꎬＥＧＦＲ突变类型、脑转移个数、术后放疗情况是ＮＳＣＬＣ脑转移瘤患者术后生存情况的影响因素(均Ｐ<０.０５)ꎮ结论　ＮＳＣＬＣ脑转移瘤患者ＥＧＦＲ基因突变较为常见ꎬ术后预后较非ＥＧＦＲ基因突变患者好ꎮ术后联合放疗可延长患者的生存期ꎬ单发脑转移患者术后获益更大ꎮ

【关键词】　非小细胞肺癌ꎻ脑转移ꎻ表皮生长因子受体ꎻ基因突变ꎻ外科手术ꎻ术后预后ꎻ影响因素【中图分类号】　Ｒ７３４.２　　【文献标识码】　Ａ　　【文章编号】　０２５３￣４３０４(２０２０)０７￣０７９６￣０５ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０２０.０７.０３

Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ

ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ

ＹＵＫｅꎬＬＹＵＱｉｎꎬＧＡＯＢｏꎬＺＨＡＮＧＭｉｎ

(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＳｈｅｎｚｈｅｎＳｅｃｏｎｄＰｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈｅｎｚｈｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｚｈｅｎ５１８０３５ꎬＣｈｉｎａ)

于　恪　吕　勤　高　波　张　敏

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＥＧＦＲ)ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｆｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ(ＮＳＣＬＣ).Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｉｆｔｙ￣ｓｉｘｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍＮＳＣＬＣｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄａｓｒｅｓｅａｒｃｈｓｕｂｊｅｃｔｓ.ＡｌｌｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｗｅｎｔｓｕｒｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓꎬａｎｄｒｅｃｅｉｖｅｄＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｎｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓａｓｗｅｌｌａｓｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙꎬｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｒｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎ.Ｔｈｅｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｉｔｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｍｏｎｇｔｈｅ５６ｐａｔｉｅｎｔｓꎬＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓｆｏｕｎｄｉｎ３０ｐａｔｉｅｎｔｓꎬａｎｄｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ５３.６％ꎬｄｏｍｉｎａｔｅｄｂｙｅｘｏｎ１９ｄｅｌｅｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎ(１９ｄｅｌ)ａｎｄｅｘｏｎ２１ｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎ(Ｌ８５８Ｒ).Ｔｈｅｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｔｈｅ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓ１５ｍｏｎｔｈｓꎬａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎꎬｗｉｔｈｓｏｌｉｔａｒｙｍｅｔａｓｔａｓｅｓꎬａｎｄｒｅｃｅｉｖｉｎｇｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｂｔａｉｎｅｄａｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎꎬｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｅｔａｓｔａｓｅｓꎬａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ(ａｌｌＰ<０.０５).ＭｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓꎬｎｕｍｂｅｒｏｆｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓꎬａｎｄｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｗｅｒｅｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｆｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍＮＳＣＬＣ(ａｌｌＰ<０.０５).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍＮＳＣＬＣｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｍｏｒｅｃｏｍｍｏｎｌｙａｎｄａｃｈｉｅｖｅｂｅｔｔｅｒｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｔｈａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎｃａｎｐｒｏｌｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓ′ｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅꎬｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｏｌｉｔａｒｙｍｅｔａｓｔａｓｅｓｃａｎｂｅｎｅｆｉｔｍｏｒｅｌａｒｇｅｌｙｆｒｏｍｔｈｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＢｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓꎬＥｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＧｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎꎬＳｕｒｇｅｒｙꎬＰｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓꎬＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ

▲基金项目:广东省深圳市科技计划项目(多方合作项目)(ＪＣＹＪ２０１７０４１２１７０８１４６２４)作者简介:于恪(１９８５~)ꎬ男ꎬ硕士ꎬ主治医师ꎬ研究方向:肺癌的诊治ꎮ

通信作者:张敏(１９６６~)ꎬ男ꎬ硕士ꎬ主任医师ꎬ研究方向:肺癌及变态反应性疾病ꎬ电子邮箱:ｈｕｘｉｘｕｅｈｕｉ＠１６３.ｃｏｍꎮ

广西医学　２０２０年４月第４２卷第７期７９７

后２５例患者行全脑放疗ꎬ３１例未行全脑放疗ꎮ１.３　ＥＧＦＲ基因突变的检测

１.３.１　检测仪器及试剂:ＡＢＩ７５００实时荧光定量ＰＣＲ仪购自美国ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ公司ꎬＡｍｏｙＤｘＦＦＰＥ样本ＤＮＡ分离试剂盒(离心柱型ꎬ批号:１２２１８１１２７０１Ｘ)及ＥＧＦＲ基因突变实时荧光ＰＣＲ检测试剂盒(批号:１１２１９０２２００１Ｘ)均由厦门艾德生物医药科技有限公司生产ꎮ

１.３.２　标本处理:将新鲜脑转移瘤病理组织标本放入１０％中性溶液固定６~１２ｈꎮ组织标本　　在全球范围内ꎬ原发性非小细胞肺癌(ｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ

ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＮＳＣＬＣ)发病率及死亡率均居各类恶性肿瘤之首ꎬ２０１８年全球肺癌新发病例共２１０万ꎬ占所有癌症的１１.６％ꎬ死亡病例共１７６万ꎬ占癌症死亡病例的１８.４％[１]ꎮ肺癌也是我国最常见的恶性肿瘤之一[２]ꎬ其中ＮＳＣＬＣ占８０％~８５％ꎬ且多数患者被诊断时已经发生远处转移[３]ꎮ脑是肺癌最常见的远月[４]ꎮ表皮生长因子受体(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

处转移部位之一ꎬＮＳＣＬＣ脑转移以肺腺癌为主ꎬ而肺癌脑转移患者预后差ꎬ平均自然生存时间仅１~２个ｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＥＧＦＲ)者更易发生脑转移基因突变的[５]ＮＳＣＬＣ患者较野生型患原发灶非常有效ꎬ但其透过血脑屏障的能力有限ꎮ靶向药物或化疗药物对于肺ꎬ且局部脑转移灶引起脑水肿而出现颅高压症状ꎬ短期内可危及生命ꎮ脑转移瘤手术治疗可迅速地缓解上述症状ꎬ为后续靶向治疗或放化疗争取治疗时间和空间ꎮ但脑转移术后患者的预后取决于患者的一般情况、肿瘤类型、颅内转移灶的特点、颅外转移病灶等多方面因素及治疗方式ＮＳＣＬＣ最重要的疗效预测因子ꎮＥＧＦＲ基因突变状态是晚期[６]选择治疗方式时需要考虑的因素之一ꎬ也是脑转移术后ꎮ本研究分析讨患者术后预后的影响因素ＮＳＣＬＣ脑转移瘤患者的ＥＧＦＲꎬ旨在为此类患者术后治基因突变情况ꎬ并探

疗方式的选择及预后改善提供参考ꎮ

１　１.２０１９１　资料与方法

临床资料　回顾性分析２０１５年８例ＮＳＣＬＣ年３月脑转移患者的临床资料１日在我院神经外科进行手术治疗的月１日至ꎮ纳入标准:(１)５６影像学检查发现肺部及颅内占位性病变ꎻ(２)术后脑转移瘤组织经病理确诊为ＮＳＣＬＣꎬ并行ＥＧＦＲ基因检测ꎻ(３)首次诊断肺癌ꎬ术前未接受肺癌相关治疗ꎬ术后接受靶向治疗、化疗或者放疗ꎻ(４)临床资料完整ꎬ患者定期随访ꎮ排除标准:(１)肺癌经治疗后再出现脑转移行手术治疗的患者ꎻ(２)脑转移瘤术后未接受治疗的患者ꎻ(３)临床资料不完整或失访的患者ꎮ其中ꎬ男性、女性各２８例ꎬ年龄３５~７７(５９.６±１０.１)岁ꎻ颅内单发病灶３９例ꎬ颅内多发病灶(≥２个)１７例ꎻ术后病理类型中肺腺癌６４８例ꎬ大细胞癌２例ꎬ肺鳞癌１.例ꎮ

后一线治疗方案为２　术后治疗　ＥＧＦＲ敏感基因突变患者脑转移瘤术ｋｉｎａｓｅ患者一线治疗方案为以铂类为基础的全身化疗ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＴＫＩ)ＥＧＦＲ靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂ꎬＥＧＦＲ基因突变阴性(ｔｙｒｏｓｉｎｅꎮ术

经石蜡包埋、切片、苏木精－伊红染色ꎬ行病理组织细胞形态学观察及免疫组化检查等ꎬ先明确病理类型ꎮ每例标本制作５~８份石蜡切片(厚５~１０μｍ)ꎬ直接封存于１.５ｍＬＥＰ管中ꎬ要求石蜡包埋病理切片样品确定含有肿瘤病变细胞ꎬ为了保证切片组织中含有足够比例的肿瘤细胞ꎬ需要加同一组织苏木精－伊红染色片子１.苯３.ＤＮＡ、、去无水乙醇３　１ＤＮＡ张(肿瘤细胞比例提取>５０％)ꎮ

、消化组织:取石蜡切片ꎬ裂解细胞ꎬ经溶解石蜡、去交联、去二甲、沉淀心、挥发乙醇过柱结合、洗脱等步骤ＤＮＡ、漂洗去杂质ꎬ得到样本、二次漂洗ＤＮＡꎬ、测空转离ＤＮＡ浓度(所提取ＤＮＡ的ＡＤＮＡ若超过６ｈ未使用２６０/Ａ２８０应为１.８~２.０)ꎬ纯化样本ꎬ则于－２０℃以下保存ꎮ严格按照１.１８３.４　ＤＮＡ分离试剂盒说明书进行操作ꎮ

ＰＣＲ~２１号外显子热点突变情况基因突变检测:采用扩增阻滞突变系统分析ꎮ严格按照实时荧光盒的检测试剂盒说明书进行检测４.ＰＣＲ反应预混液ꎬ在ＰＣＲ检测试剂５１５ｍｉｎꎬ１７μＬꎬ形成环ꎬ个循环个根据ＡＢＩꎻ９３℃循５０环ꎻμＬ的反应体系８联管各孔中分别加入ꎮ反应程序为９５℃ＤＮＡ７５００２５９５℃实时荧光定量ｓꎬ６０℃２５ｓꎬ３５６４℃ｓꎬ７２℃２０ｓꎬＰＣＲ仪的操作规程２０７２℃ｓꎬ３１２０个循ｓꎬ进行扩增ꎬ根据扩增曲线判断结果ꎮ质控要求石蜡切片样品Ｃｔ值在１５~２１之间ꎬ在阴性对照和阳性质控符合条件下的情况进行结果判定１.ꎮ

期从患者脑转移手术日开始计算４　生存情况评估　ＮＳＣＬＣ脑转移癌术后总生存ꎬ截止日期为２０１９年８月１日ꎻ研究终点为因目标疾病死亡ꎬ随访期内存活、失访或死于非目标疾病病例为截尾数据ꎬ按删失值处理１.析５　ꎮ

(Ｋａｐｌａｎ￣Ｍｅｉｅｒｘꎬ±并应用统计学分析ｓ)表示ＧｒａｐｈＰａｄ　采用ꎬ计数资料以例数ＰｒｉｓｍＳＰＳＳ５软件绘图１９.０软件进行统计分(百分比ꎮ)计量资料以表示ꎮ采用检验ꎻ采用Ｃｏｘ法计算生存期回归模型(Ｅｎｔｅｒꎬ组间比较采用法)分析预后影响因ｌｏｇ￣ｒａｎｋ素ꎮ以Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ

７９８ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬＡｐｒ.２０２０ꎬＶｏｌ.４２ꎬＮｏ.７

２　结　果

２.１　５６例ＮＳＣＬＣ脑转移患者ＥＧＦＲ基因突变情况　５６例患者中ꎬ有３０例患者存在ＥＧＦＲ基因突变ꎬ突变率为５３.６％ꎬ其中１９号外显子缺失突变(１９ｄｅｌ)及２１号外显子点突变(Ｌ８５８Ｒ)最为常见ꎬ见表１ꎮ

表１　ＮＳＣＬＣ脑转移患者ＥＧＦＲ

基因突变类型(ｎ＝３０)

外显子

ｎ占突变病例的比例(％)

１８号外显子(Ｇ７１９Ｘ)６.７

２１２０１９号外显子号外显子号外显子(Ｌ８５８Ｒ)(Ｓ７６８Ｉ)(１９ｄｅｌ)

１３２

４３.３.３４１０１３３.３同时存在Ｇ７１９Ｘ和Ｌ８６１Ｑ１３.３同时存在１９ｄｅｌ和Ｔ７９０Ｍ１３.３同时存在Ｌ８５８Ｒ和Ｔ７９０Ｍ

２６.７２.ＮＳＣＬＣ２　ＮＳＣＬＣ脑转移脑患转者移术患后者中术位后生生存存期情为况１５　个５６月例ＥＧＦＲ突变型患者中位生存时间为１９个月ꎬ长于未ꎮ

突变患者的１２个月(χ２转移患者的中位生存时间为＝７.４３７ꎬ１７个月Ｐ＝０.ꎬ长于多发脑转００６)ꎻ单发脑移患者的１０个月(χ２放疗患者的中位生存时间为＝１７.９５７ꎬ１８Ｐ个月<０.ꎬ００１)ꎻ长于术后未联术后联合合放疗患者的１３个月(χ２图１~３ꎮ

＝６.６３２ꎬＰ＝０.０１０)ꎮ见图１　不同ＥＧＦＲ基因突变状态患者的生存曲线

图２　不同脑转移灶数量患者的生存曲线

图３　放疗与未放疗患者术后的生存曲线

２.析３　　以性别影响ＮＳＣＬＣ、年龄、脑转移患者术后预后的多因素分吸烟情况(定义:每天吸烟１支以上ꎬ连续或累计半年以上)、ＥＧＦＲ基因突变状态、术前白蛋白水平、脑转移灶数量及最大直径、病灶原发部位、术后放疗情况作为自变量(由于术后ＥＧＦＲ突变者均采用ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ靶向治疗ꎬ而ＥＧＦＲ基因突变阴性患者均采用全身化疗ꎬ因此不再将术后靶向治疗及化疗情况纳入自变量)ꎬ采用多因素Ｃｏｘ回归模型分析脑转移ＮＳＣＬＣ患者术后生存情况的影响因素ꎬ变量赋值见表２ꎮ结果显示ꎬＥＧＦＲ基因突变状态、脑转移灶数量、术后是否联合放疗是影响ＮＳＣＬＣ脑转移患者术后生存情况的影响因素(均Ｐ<０.０５)ꎬ其中０.ＥＧＦＲ基因突变患者术后死亡风险为未突变者的

者的２７９０.倍３１０ꎬ术后全脑放疗患者术后死亡风险为未放疗倍ꎬ多发脑转移患者术后死亡风险单发脑转移患者的６.１６７倍ꎬ见表３ꎮ

表２　变量赋值情况

变量赋值生存时间(个月)

连续变量结局死亡＝１ꎬ存活＝０性别男性＝１ꎬ女性＝０

年龄

连续变量吸烟情况吸烟＝１ꎬ不吸烟＝０ＥＧＦＲ基因突变状态

突变＝１ꎬ未突变＝０

白蛋白水平连续变量

脑转移灶个数多发脑转移灶＝１ꎬ单发脑转移灶＝０

病灶原发部位左肺＝０ꎬ右肺＝１

转移灶最大直径连续变量术后放疗情况

放疗＝１ꎬ未放疗＝０

广西医学　２０２０年４月第４２卷第７期７９９

表３　ＮＳＣＬＣ脑转移患者术后预后的多因素Ｃｏｘ回归分析

变量性别年龄

ＥＧＦＲ基因突变状态

白蛋白水平原发部位转移灶最大直径术后联合放疗脑转移灶个数

吸烟史

　β值－０.９２５－０.０１２　０.２２８　０.００６　１.８１９　０.３５６－０.０６４－１.１７０－１.２７７

ＳＥ值０.６４９０.０１９０.５９００.４５９０.０３４０.５５１０.４１１０.２７３０.４５８

Ｗａｌｄχ２值２.０２９０.４１３０.１４９７.７５１０.０３３１０.９１１０.７４９０.０５４６.５１９

Ｐ值０.１５４０.５２１０.７０００.００５０.８５７０.００１０.３８７０.８１５０.０１１

ＨＲ值(９５％ＣＩ)０.３９７(０.１１１ꎬ１.４１６)０.９８８(０.９５１ꎬ１.０２６)１.２５６(０.３９５ꎬ３.９８７)０.２７９(０.１１４ꎬ０.６８５)１.００６(０.９４１ꎬ１.０７６)６.１６７(２.０９５ꎬ１８.１５０)１.４２７(０.６３８ꎬ３.１９６)０.９３８(０.５４９ꎬ１.６０２)０.３１０(０.１２６ꎬ０.７６２)

然在一定程度上改善患者的神经功能ꎬ但对控制全身

３　讨　论

　　随着神经外科手术技术的迅速发展ꎬ外科手术切其可迅速缓解临床症状ꎬ提高局部控制率并改善总生存期

[７]

疾病、改善生存作用有限ꎮ因此ꎬＥＧＦＲ基因突变状态对脑转移术后患者的治疗选择及生存具有重要的影响ꎮ本研究５６例ＮＳＣＬＣ脑转移患者中ꎬ有３０例患者存在ＥＧＦＲ基因突变ꎬ突变率超过５０％ꎬ其中１９号外显子缺失突变(１９ｄｅｌ)及２１号外显子点突变(Ｌ８５８Ｒ)为最常见的突变形式ꎮ而ＥＧＦＲ基因突变患术后死亡风险仅为未突变者的０.２７９(Ｐ<０.０５)ꎮ由此可见ꎬ相对于术后接受全身化疗的未发生ＥＧＦＲ基因突变的ＮＳＣＬＣ脑转移患者ꎬ术后接受了靶向治疗的ＥＧＦＲ基因突变患者有着更好的生存获益ꎬ因此脑转移术后应该常规检查是否发生ＥＧＦＲ基因突变ꎬ以利于后续治疗方案的选择ꎮ

此外ꎬ全脑放疗也是脑转移瘤的主要局部治疗方法之一ꎬ脑转移术后续贯全脑放疗可以提高患者的生存期ꎮ既往有研究显示ꎬ手术＋全脑放疗可使患者的中位生存期达１６~１９个月[１３]ꎮ一项Ⅱ期临床试验结果显示ꎬ特罗凯联合放疗治疗脑转移可使疾病控制率达８６％ꎬ中位生存期达１１.８个月[１４]ꎮ本研究结果也显示ꎬ术后未行放疗者的总生存期为１３个月ꎬ而经过全脑放疗者的生存期明显延长(Ｐ<０.０５)ꎬ可达１８个月ꎻＣｏｘ回归分析结果显示ꎬ术后给予全脑放疗可降低患者的死亡风险ꎮ由此可见ꎬＮＳＣＬＣ脑转移癌术后给予全脑放疗可改善患者的预后ꎬ其可以局部控制脑部肿瘤病灶ꎬ缓解神经系统症状ꎬ从而延长患者的生存期ꎮ

肺癌脑转移病灶越多ꎬ手术切除病灶可能影响的脑组织功能区域越大ꎬ且有时手术很难将病灶切除干净ꎮ因此ꎬ转移灶个数越多ꎬ复发的可能性越大ꎬ多发者的术后中位生存时间长于未突变患者(Ｐ<０.０５)ꎬ其

除联合放疗已成为较好治疗肺癌脑转移的方式之一ꎬ

ꎮ因此ꎬ对于有症状的脑转移患者ꎬ如脑转移

瘤数目不超过３个ꎬ手术切除脑转移瘤既可以迅速缓解颅内高压症状ꎬ又能获得足够的肿瘤组织ꎬ从而明确病理诊断ꎬ还可达到局部治愈的效果[４]ꎮ但外科手术仅达到局部治疗效果ꎬ术后仍需要进行全身治疗ꎮ影响ＮＳＣＬＣ脑转移患者术后生存的因素较多ꎬ包括患者的体力状况、年龄、有无颅外转移、脑转移灶数目及治疗方法等[８]ꎮ有研究显示ꎬ肺癌脑转移术后靶向治疗组的生存时间为(１４.７３±４.０５)个月ꎬ明显长于单纯手术组的(１１.２８±３.２６)个月[９]ꎮ因此ꎬ脑转移手术能否获益也取决于后续治疗方式的选择ꎮ

近年来ꎬ随着靶向药物的广泛应用ꎬＮＳＣＬＣ脑转移患者的生存质量及预后得到了极大改善

[１０]

ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ脂溶性较好ꎬ能透过血脑屏障ꎬ其可使ＥＧＦＲ基因敏感突变的ＮＳＣＬＣ脑转移患者获得较好的治疗效果[１１]ꎮ研究表明ꎬ第一代ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ吉非替尼治疗敏感突变的肺腺癌脑转移患者的客观缓解

ꎮ

率及中位无进展生存期、总生存期分别为８７.８％、１４.５个月、２１.９个月ꎬ吉非替尼治疗可显著地延迟脑转移患者的放疗时间ꎬ中位至挽救性放疗时间为１７.９个月[４]ꎮＥＧＦＲ￣ＴＫＩ不仅对肺癌脑转移患者具有良

好的治疗效果ꎬ还可以降低４０％的肺癌脑转移风险[１２]ꎮ而对于未发生ＥＧＦＲ基因突变的ＮＳＣＬＣ脑转移患者ꎬ目前传统的治疗方式以化疗为主ꎬ辅以手术切除、全脑放疗以及立体定向放疗等综合治疗ꎬ虽

８００

脑转移患者的预后较单发者差[１５]ꎮ本研究中ꎬ单发脑转移患者的中位生存期为１７个月ꎬ长于多发脑转危险因素ꎬ多发脑转移患者死亡风险是单发脑转移灶患者的６.１６７倍ꎮ由此可见ꎬ多发脑转移患者外科手术获益小于单发者ꎮ因此ꎬ«中国肺癌脑转移诊治专家共识(２０１７年版)»

[４]

ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬＡｐｒ.２０２０ꎬＶｏｌ.４２ꎬＮｏ.７

转移的关系[Ｊ].肿瘤防治研究ꎬ２０１７ꎬ４４(３):１８９－１９２.[６]　ＭｏｋＴＳꎬＷｕＹＬꎬＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳꎬｅｔａｌ.Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ￣

ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００９ꎬ３６１(１０):９４７－９５７.

移患者(Ｐ<０.０５)ꎻ多发脑转移灶是预后不良的

[７]　ＢｙｕｎＭꎬＣｈｕｎｇＷＹ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｓｕｒｇｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｂｒａｉｎ

ｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｃｈｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１４５(Ｓｕｐｐｌ３):５９Ａ.

提出ꎬ脑转移瘤数目不超过３

个为脑转移癌手术的适应证之一ꎮ

总之ꎬ肺癌脑转移治疗是一个以全身治疗为主ꎬ局部手术、放疗为辅的综合治疗过程ꎬ手术切除可迅速缓解颅高压症状并达到局部治疗效果ꎬ而单发转移灶的患者术后获益更明显ꎬ此外ꎬ术后给予放疗亦可延长生存期ꎮＮＳＣＬＣ脑转移患者的ＥＧＦＲ基因突变发生率不低ꎬ而ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ可明显改善ＥＧＦＲ基因突变型患者的预后ꎬ因此ꎬＥＧＦＲ基因检测对指导ＮＳＣＬＣ脑转移患者术后的治疗选择具有重要的临床意义ꎮ但本研究的样本量较小ꎬ且并未能根据术后各项治疗的具体方案进行亚组分析ꎬ因此存在一定的局限性ꎬ所获结论仍需进一步研究证实ꎮ

[８]　白　皓ꎬ韩宝惠.３５２例肺癌脑转移预后因素分析[Ｊ].

中国肺癌杂志ꎬ２００８ꎬ１１(１):１０１－１０６.

[９]　陈建伟ꎬ陈亢实ꎬ刘　莉ꎬ等.５６例非小细胞肺癌脑转移

外科手术治疗预后的影响因素[Ｊ].中国实用神经疾病杂志ꎬ２０１８ꎬ２１(１３):１４３５－１４４０.

[１０]ＰａｅｚＪＧꎬＪäｎｎｅＰＡꎬＬｅｅＪＣꎬｅｔａｌ.ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅｒ:ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｇｅｆｉｔｉｎｉｂｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００４ꎬ３０４(５６７６):１４９７－１５００.

[１１]ＷｅｂｅｒＢꎬＷｉｎｔｅｒｄａｈｌＭꎬＭｅｍｏｎＡꎬｅｔａｌ.Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ

ｉｎｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ:ｖｉｓｕａｌ￣ｉｚａｔｉｏｎｂｙｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｉｎａｐａｔｉｅｎｔｈａｒｂｏｒｉｎｇａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｊ[１２]ＨｅｏｎＳꎬＹｅａｐＢＹꎬＢｒｉｔｔＧＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｅｎｔｒａｌ

ＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ６(７):１２８７－１２８９.

参　考　文　献

[１]　ＢｒａｙＦꎬＦｅｒｌａｙＪꎬＳｏｅｒｊｏｍａｔａｒａｍＩꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ

２０１８:ＧＬＯＢＯＣＡＮｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｏｒｌｄｗｉｄｅｆｏｒ３６ｃａｎｃｅｒｓｉｎ１８５ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１８ꎬ６８(６):３９４－４２４.

ｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｓｏｍａｔｉｃＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｅｒｌｏｔｉｎｉｂ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１０ꎬ１６(２３):５８７３－５８８２.

[１３]王　卓ꎬ张玉宇ꎬ张兰广ꎬ等.非小细胞肺癌脑转移的治

疗进展[Ｊ].中国老年学杂志ꎬ２０１６ꎬ３６(４):９９４－９９８.[１４]ＷｅｌｓｈＪＷꎬＫｉｍＥꎬＡｍｉｎｉＡꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅⅡｓｔｕｄｙｏｆｅｒｌｏｔｉｎｉｂ

ｗｉｔｈｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｗｈｏｌｅ￣ｂｒａｉｎｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ８１(Ｓｕｐｐｌ２):Ｓ１３６.

[２]　石远凯ꎬ孙　燕ꎬ于金明ꎬ等.中国晚期原发性肺癌诊治专[３]　ＢａｒｅｓｃｈｉｎｏＭＡꎬＳｃｈｅｔｔｉｎｏＣꎬＲｏｓｓｉＡꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ[４]　石远凯ꎬ孙　燕ꎬ于金明ꎬ等.中国肺癌脑转移诊治专家[５]　刘田田ꎬ毕经旺ꎬ王　俊.非小细胞肺癌ＥＧＦＲ突变与脑

１－１３.

２０１１ꎬ３(２):１２２－１３３.

家共识(２０１６年版)[Ｊ].中国肺癌杂志ꎬ２０１６ꎬ１９(１):１－１５.ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＴｈｏｒａｃＤｉｓꎬ

[１５]ＮｏｅｌＧꎬＭｅｄｉｏｎｉＪꎬＶａｌｅｒｙＣＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｅｅｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒꎬ２００３ꎬ４１(３):３３３－３４３.

共识(２０１７年版)[Ｊ].中国肺癌杂志ꎬ２０１７ꎬ２０(１):

ｏｐｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙｆｏｒｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍｐｒｉｍａｒｙ(收稿日期:２０１９－１１－１３　修回日期:２０２０－０１－１７)

(上接第７９１页)

[１４]ＥｎｇｅｌｍａｎｎＭＤꎬＳｖｅｎｄｓｅｎＪＨ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓ

２００５ꎬ２６(２０):２０８３－２０９２.

ｅｓｔｉｍａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃａｔｈｅｔｅｒａｂｌａｔｉｏｎｆｏｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ２６(１):２１－２７.[１７]ＫｉｕｃｈｉＭＧꎬＣｈｅｎＳꎬＥＳｉｌｖａＧＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌ

ｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＩｎｔｅｒｖＣａｒｄＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ４８(２):２１５－２２２.

(收稿日期:２０１９－０９－３０　修回日期:２０１９－０１－１５)

ａｎｄｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ

[１５]ＴａｋａｈａｓｈｉＹꎬＴａｋａｈａｓｈｉＡꎬＫｕｗａｈａｒａＴꎬｅｔａｌ.Ｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ

２０１１ꎬ１２４(２２):２３８０－２３８７.

ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎｔｏｐｕｌｍｏｎａｒｙｖｅｉｎｉｓｏｌａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓ

ａｆｔｅｒｃａｔｈｅｔｅｒａｂｌａｔｉｏｎｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ

ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｐａｒｏｘｙｓｍａｌａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙ

[１６]ＮａｖａｒａｖｏｎｇＬꎬＢａｒａｋａｔＭꎬＢｕｒｇｏｎＮꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎ